父系高脂饮食如何通过DNA甲基化导致代谢障碍代际累积？2025机制解析

目的 父亲高脂饮食（HFD）对后代有不利影响。然而，持续多代HFD暴露所造成的全面损害及其潜在机制仍不清楚。本研究旨在探讨肥胖和糖脂代谢障碍在代际间的渐进性积累，以及由DNA甲基化介导的机制。 方法 我们在雄性C57BL/6J小鼠中建立了一个新的父系多代HFD摄入模型，同时排除了母体妊娠效应及女性的任何混淆影响。确定每一代雄性小鼠的体重和糖脂代谢指标。通过mRNA微阵列、甲基化DNA免疫沉淀（MeDIP）-芯片、亚硫酸氢盐测序、RT-qPCR和Western blot等分析，检测CpG甲基化和基因表达变异的代际传递，以指示与代际重编程相关的糖脂代谢相关基因。 结果 HFD导致雄性后代体重增加、糖脂代谢紊乱和胰岛素抵抗的代际累积。MeDIP/基因芯片结果显示，父系HFD显著改变了后代肝脏和精子中的基因表达和DNA甲基化谱型。大多数差异基因在启动子区域表现出高甲基化和肝中表达减少，这些基因与糖脂代谢信号通路有关。参与糖脂代谢的Spns2、Lonp1和Hk1的启动子甲基化和表达状态升高，并被后代继承。 结论 本研究显示，父亲持续多代HFD可通过DNA甲基化调节诱导肥胖和代谢障碍的代际渐进性累积，并确定了与代际重编程相关的靶基因，为建立健康饮食和生活方式提供了新的见解。