百草枯神经毒性机制：小胶质细胞线粒体失调如何驱动神经炎症？

百草枯（PQ）具有神经毒性特征。在日常生活中，PQ暴露主要通过慢性微量途径发生，这会导致进行性的神经元损伤或神经元突触丧失。先前的研究表明，线粒体功能障碍是一个关键的潜在机制。新出现的证据表明，由小胶质细胞活化和T细胞浸润介导的神经炎症可能引发加速的神经元退行性变。虽然抗原呈递是T细胞浸润和功能激活的重要前提，但线粒体损伤与小胶质细胞抗原呈递失调之间的潜在关联尚未得到探讨。在本研究中，我们最初从CTD数据库中鉴定了与百草枯相关的靶基因簇。随后，GO和KEGG的富集分析揭示了帕金森病通路和线粒体过程。进一步，我们构建了一个时间依赖模型，对C57BL/6J（雄性）小鼠连续每天一次给予PQ（1.25 mg/kg），以模拟早期神经毒性。对于小鼠，神经行为症状表现为学习和记忆能力下降。病理上，以小胶质细胞活化和T细胞浸润为主的神经炎症反应先于可观察到的突触损失。这与小胶质细胞的两个不同过程相关：1）表面趋化因子表达上调（CCL2、CCL3、CCL4、CCL5），以及2）增强的抗原识别、吞噬和呈递机制（TLR4、LAMP2、MHC II），促进CD4+/CD8+ T细胞的招募。值得注意的是，α-突触核蛋白聚集体可能作为抗原触发小胶质细胞线粒体应激反应，如线粒体蛋白酶（LONP1、CLPP、HTRA2）表达的改变所示。显著的是，白藜芦醇有效恢复了BV-2小胶质细胞的线粒体稳态并使抗原呈递正常化。本研究表明，小胶质细胞线粒体失调介导异常的抗原呈递，从而驱动神经炎症级联反应，并为化学神经毒性提供了新的潜在机制见解。