LONP1介导的线粒体质量控制：器官间通信如何保护心脏功能？

有效的线粒体基质蛋白质量控制（mPQC），由线粒体基质蛋白酶LONP1调控，对于维持心脏生物能量代谢至关重要，尤其是在高度易受线粒体功能障碍影响的终末分化心肌细胞中。尽管心脏mPQC缺陷可能会损害心脏功能，但目前尚不清楚是否可以通过调节非心脏组织中的mPQC来通过器官间相互作用减轻这些缺陷，这在直接靶向心脏面临挑战的情况下可能是一种有价值的策略。为了探讨这一点，我们研究了两种年轻成年期Lonp1单倍体不足的小鼠模型：心肌细胞特异性杂合敲除（Lonp1CKO-HET）和全身性杂合敲除（Lonp1GKO-HET）。尽管心脏中Lonp1 mRNA表达相似减少，Lonp1GKO-HET小鼠未表现出心脏功能障碍，而Lonp1CKO-HET小鼠则表现出轻度心脏功能障碍，伴随线粒体应激反应的激活，包括Clpx、Spg7、Hspa9和Hspd1等基因的诱导，线粒体动力学增加（Pink1、Dnm1l），线粒体生物发生减少，以及mtDNA转录调节因子Tfam的代偿性上调，所有这些变化均未伴随明显的结构重塑。这些改变在Lonp1GKO-HET心脏中不存在。我们的研究揭示了一种新的适应机制，即系统性mPQC缺乏可以通过器官间通信缓冲心脏中的线粒体功能障碍，这种机制在心肌细胞特异性mPQC破坏时丧失。本研究确定了通过保护性器官间信号传导系统性调节Lonp1介导的线粒体应激途径，作为促进心脏韧性的有前景的策略。