T细胞接合器（TCEs）在肿瘤治疗中的创新应用

讨论 T细胞接合器（TCEs）作为一种强大的免疫疗法，尤其在血液肿瘤治疗中表现出色，但包括细胞因子释放综合征（CRS）和靶向非肿瘤毒性在内的不良事件，以及实体瘤中T细胞的较差适应性，限制了其在后者中的应用（1, 58）。在此，我们报告了一种ROR1特异性TCE的工程化设计，该TCE将细胞毒性和细胞因子释放解耦，具有较宽的细胞因子窗口，并且相对于第二代TCE，T细胞的适应性有所改善。选择ROR1是因为它在固体和液体肿瘤中广泛表达。这一特性部分降低了临床开发的潜在风险。为了使TCE高度模块化，我们使用了骆驼（Camelus bactrianus）生成的针对远端Ig结构域的纳米抗体。VHHs以其良好的表达性和增加的抗原结合多样性为特征。后者是由于结构上的特殊性，例如CDR环之间的额外二硫键（47）。这种新型TCE与一个细胞因子窗口相关。这个窗口定义为在其中观察到最大杀伤作用的剂量范围，但细胞因子释放可以从非常少（以确保安全性）调节到足以诱导强烈肿瘤炎症的程度（本文中指定为第一代TCE基准的最大细胞因子释放）。细胞因子窗口与细胞毒性的EC50相比右移，这被认为不仅支持相对于第一代TCE更大的治疗窗口，还支持旁观者杀伤，Ross及其同事的研究表明，旁观者杀伤需要IFNγ（6）。