铁缺乏如何激活HRI？DELE1线粒体导入调控机制与ISR通路解析

血红素调节激酶HRI在血红素/铁缺乏条件下被激活；然而，其潜在的分子机制尚未完全阐明。在这里，我们发现铁缺乏诱导的HRI活化需要线粒体蛋白DELE1。值得注意的是，DELE1的线粒体导入及其随后的蛋白质稳定性受铁可用性的调控。在稳态条件下，DELE1在进入线粒体后很快被线粒体基质中的蛋白酶LONP1降解。当铁螯合时，DELE1的导入被阻断，从而使DELE1稳定在线粒体表面，激活HRI介导的综合应激反应（ISR）。在红细胞模型中，这种DELE1-HRI-ISR通路的缺失在铁限制条件下增强了细胞死亡，表明该通路在铁需求高的细胞谱系中具有细胞保护作用。我们的研究结果突显了DELE1的线粒体导入调控作为以前未被认识的线粒体铁响应通路的核心组成部分，在铁稳态受到干扰后引发应激信号传导。