PGC-1α过表达如何影响老年小鼠？线粒体功能与认知研究解析

线粒体功能障碍是骨骼肌和大脑与年龄相关的功能下降的关键因素。过氧化物酶体增殖激活受体γ共激活因子1-α（PGC-1α）在衰老过程中对线粒体生物发生和功能至关重要。虽然已知在年轻动物中骨骼肌特异性过表达PGC-1α可以模拟运动诱导的好处，但其对衰老组织的慢性系统效应仍不清楚。本研究旨在确定骨骼肌特异性PGC-1α过表达对老年小鼠线粒体健康、氧化应激、炎症和认知功能的终生影响。我们建立了三个实验组：年轻野生型小鼠（3-4个月大）、老年野生型小鼠（25-27个月大）和老年骨骼肌特异性PGC-1α过表达小鼠（24-27个月大）。在骨骼肌中，衰老导致线粒体生物发生标志物显著减少，包括PGC-1α、FNDC5和mtDNA含量。PGC-1α过表达逆转了这种下降，提高了PGC-1α、SIRT1、LONP1、SDHA、CS、TFAM、eNOS和mtDNA水平，表明线粒体生物发生得以维持。然而，FNDC5和SIRT3的表达却意外地被抑制，表明可能存在补偿反馈机制。PGC-1α过表达还增强了合成信号传导，表现为mTOR和S6磷酸化增加以及FOXO1表达减少，有利于促进肌肉生长的环境。此外，衰老通过下调MFN1、MFN2、OPA1、FIS1和PINK1损害了线粒体动力学。尽管PGC-1α过表达未能恢复融合相关蛋白，但它进一步减少了分裂相关蛋白并增强了自噬蛋白，表现为PINK1磷酸化增加。相比之下，在海马区，肌肉特异性PGC-1α过表达加剧了与年龄相关的线粒体生物发生下降。关键线粒体标志物的表达水平，包括PGC-1α、SIRT1、CS、FNDC5、细胞色素C和TFAM，进一步降低，低于老年野生型对照组。mTOR磷酸化也显著受到抑制，而与认知相关的蛋白质（BDNF、VEGF、eNOS）和行为测试的表现未发生变化。重要的是，骨骼肌特异性PGC-1α过表达触发了骨骼肌和海马区明显的氧化应激和炎症反应。在骨骼肌中，观察到蛋白质羰基、IκB-α、NF-κB、TNF-α、SOD2和NRF2水平升高，同时DNA修复酶OGG1水平降低。值得注意的是，海马区也检测到类似的模式，包括蛋白质羰基、iNOS、NF-κB、TNF-α、SOD2、GPX1和NRF2表达增加，以及OGG1水平下降。这些发现表明，骨骼肌中PGC-1α的过表达可能促进了全身性的氧化应激和炎症。