结果
研究人群 本研究设计如图1所示。共有576名接受药物治疗的CTEPH患者纳入了这项双队列研究，包括发现队列（n = 372）和独立外部验证队列（n = 204）。两队列基线特征分布一致。总体上，47.0%（271/576）为男性，平均年龄为53.6 ± 15.3岁；352名患者（61.1%）因不可手术而仅接受药物治疗，224名患者（38.9%）在肺动脉内膜剥脱术（PEA，20.5%）或球囊肺血管成形术（BPA，18.4%）后仍有残余肺高压（PH）（表1）。
随访 发现队列的中位随访时间为67个月（四分位数范围：42-99个月），验证队列为71个月（四分位数范围：46-100个月）。在参与者中，24名患者（4.2%）缺乏随访数据，其中14名来自发现队列，10名来自验证队列。因此，共有552名有随访数据的患者被纳入生存分析。截至随访结束时，共记录了182例死亡，其中发现队列121例，验证队列61例。
识别药物治疗CTEPH患者的预后炎症标志物 为了系统地识别具有预后价值的炎症生物标志物，我们首先在发现队列中使用调整了年龄和性别的Cox回归模型进行了筛选。在评估的八种炎症标志物中，几种血浆水平升高的标志物与全因死亡风险显著增加相关。这些标志物包括sST2（调整后的危险比[adj.HR]：2.39，95%置信区间[CI]：1.65–3.45；P < 0.001）、IL-1β（adj.HR：0.52，95% CI：0.36–0.87；P = 0.013）、IL-6（adj.HR：3.72，95% CI：2.30–6.35；P < 0.001）和IL-10（adj.HR：1.62，95% CI：1.07–2.46；P = 0.022）。相比之下，IL-4、IL-8、TNF-α和半乳糖凝集素-3在初始筛选中未表现出显著的预后效果（图S1）。
这些候选标志物的预后意义随后在独立外部验证队列中进行了严格测试。sST2（adj.HR：2.20，95% CI：1.32–3.67；P = 0.003）和IL-6（adj.HR：3.56，95% CI：2.67–5.48；P < 0.001）的关联得到了稳健验证。然而，发现队列中观察到的IL-1β和IL-10的关联未能在验证队列中复制，表明其预后效应不具备普遍性（图S1）。基于其在两个队列中的一致性和独立预后价值，sST2和IL-6被选为所有后续分析的对象。
sST2和IL-6预后价值的进一步验证 在发现队列中，sST2水平升高（≥ 85.42 ng/mL）的患者死亡率显著高于sST2水平较低的患者，分别为48.1%（75/156）和22.8%（46/202）。这对应于5年生存率分别为60.3%和84.2%（P < 0.001，log-rank检验；图2A）。这些发现也在验证队列中得到了复制（图2C）。
同样，在发现队列中，IL-6水平高于截断值（≥ 2.25 pg/mL）的患者死亡率显著较高（60.2%，65/108），而低于截断值的患者死亡率为22.4%（56/250），5年生存率分别为45.4%和86.0%（P < 0.001，log-rank检验；图2B）。验证队列中也观察到了一致的结果（图2D）。在完全多变量调整后，sST2（adj.HR：1.98，95% CI：1.15–3.43；P = 0.014）和IL-6（adj.HR：2.88，95% CI：1.84–4.26；P = 0.001）仍然是发现队列中全因死亡的独立预测因子，验证队列中也观察到了一致的结果（表S1，图3）。当作为连续对数转换变量分析时，sST2（adj.HR 1.76，每增加1单位，95% CI：1.16–2.68；P = 0.008）和IL-6（adj.HR 1.41，95% CI：1.07–1.87；P = 0.015）在发现队列的完全调整模型中仍与死亡率独立相关。这些发现也在验证队列中得到了确认（表S2），证实了持续的剂量-反应关系。
sST2/IL-6组合面板的预后价值 进一步评估了结合sST2和IL-6的组合面板的预后效用。在发现队列中，根据预先定义的sST2和IL-6截断值，将接受药物治疗的CTEPH患者分为四组。观察到明显的5年生存率梯度：高sST2/高IL-6组为34.4%，低sST2/高IL-6组为61.4%，高sST2/低IL-6组为78.3%，低sST2/低IL-6组为90.5%（P < 0.001；图3）。这些发现也在独立验证队列中得到了稳健验证（图3）。值得注意的是，经过完全调整后，高sST2/高IL-6组和低sST2/高IL-6组的患者死亡风险显著增加，而高sST2/低IL-6组的患者死亡风险略有增加（表2）。
添加sST2/IL-6组合面板在两队列的所有现有模型中一致提高了Harrell's C指数（表3）。此外，两队列中全因死亡的重新分类指标显著提高（表S3），强调了将sST2/IL-6组合面板纳入现有风险模型的显著附加价值。
