川崎病新疗法：泼尼松龙联合IVIG能否降低冠状动脉病变风险？

试验监督 本试验是一项在中国28个中心进行的3期、多中心、开放标签、随机对照试验（见补充附录第1.0节和图S1，该补充附录与本文全文一起在NEJM.org上提供）。关于试验设计、人群和程序的详细信息已先前发表。25 试验获得了每个中心独立伦理委员会的批准。所有参与者均提供了书面知情同意。试验指导委员会设计了试验。数据由各研究中心的研究人员收集，并由主要研究中心（复旦大学附属儿科医院）的临床试验单位进行分析。前两位作者撰写了第一稿。作者们对数据的完整性和准确性以及试验对方案（可在NEJM.org上获取）的忠实性负责，并决定提交手稿以供发表。赞助方与作者之间不存在保密协议。赞助方未参与试验设计或实施；数据收集、管理、分析或解释；手稿准备、审查或批准；或决定提交手稿以供发表。 参与者 符合条件的患者为1个月及以上年龄的儿童，符合2017年美国心脏协会（AHA）川崎病诊断标准，1 在发病后10天内确诊（定义第1天为发热开始日），并且未接受过静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗。主要排除标准包括存在大或巨大冠状动脉瘤（定义为任何z分数≥10或内径≥8毫米），既往有川崎病史，在入组前至少24小时内无发热，或在入组前30天内使用过糖皮质激素或其他免疫抑制药物。详情见补充附录第2.1节。 随机化和盲法 符合条件的患者按1:1的比例随机分配至接受泼尼松龙加标准初始治疗组或仅接受标准初始治疗组。随机化采用四人排列块法，并按试验中心分层。随机化序列由独立的数据协调中心生成，并提供给各研究中心的研究人员，装在密封、不透明、按顺序编号的信封中，包含分配的治疗方案。结果评估者（即超声心动图师）和统计学家在整个试验期间直至统计分析完成前均不知道试验组分配。 干预措施 在仅接受标准治疗组，参与者接受IVIG（每千克体重2克；最大剂量60克）和口服阿司匹林（每天每千克体重30毫克，分为三次服用）。发热消退3天且C反应蛋白（CRP）水平恢复正常后，阿司匹林剂量减少至每天每千克体重3至5毫克，并维持至少6周。在泼尼松龙加标准治疗组，参与者接受额外的泼尼松龙（每天每千克体重2毫克；最大剂量60毫克），与IVIG输注同时进行。最初，每天两次静脉注射甲基泼尼松龙（每次每千克体重1.6毫克，相当于每千克体重2毫克泼尼松龙），两次输注间隔12小时，每次输注在30至60分钟内完成。如果参与者在接受甲基泼尼松龙治疗后3天内无发热，则改用口服泼尼松龙（每天每千克体重2毫克）。一旦CRP水平恢复正常，泼尼松龙在15天内逐步减量，分为三个5天的阶段：每天每千克体重2毫克，每天每千克体重1毫克，每天每千克体重0.5毫克。在使用糖皮质激素治疗期间，给予奥美拉唑（每天每千克体重0.5毫克）以保护胃黏膜。CRP水平每3天监测一次，直至恢复正常。两组中，完成第一次IVIG输注36小时后仍持续或复发发热（腋温≥37.5°C或直肠温≥38°C）的参与者被定义为对IVIG耐药，并接受补救治疗，包括再次IVIG治疗、高剂量甲基泼尼松龙冲击治疗、更长时间的泼尼松龙减量、肿瘤坏死因子α抑制剂、其他免疫抑制剂、血浆置换或联合治疗方案。补救治疗的选择基于参与者的情况和医生的经验。试验期间伴随治疗的更多细节见补充附录第2.2节。 评估和结局 评估包括二维超声心动图、体温测量、实验室检查和安全性评估。所有参与者在入组时、发病后2周、1个月、3个月、6个月和12个月接受超声心动图检查。通过超声心动图评估五个冠状动脉段，包括左主干、左前降支、左旋支、右冠状动脉近段和中段（见图S2）。对于无病变的冠状动脉，直径测量方法如下：左主干在中点处测量；左前降支、左旋支和右冠状动脉近段在距其起源3至5毫米处测量；右冠状动脉中段在侧房室沟处测量。对于有病变的冠状动脉，记录每个病变部位的直径，并取每段的最大值用于分析。详情见补充附录第2.3.1节。各中心指定的小儿超声心动图师（在试验启动前均接受标准化培训）采集超声心动图图像并测量冠状动脉直径。印发的协议手册与2017年AHA指南一致，以确保各中心的一致性。撰写本文时，6个月和12个月的随访评估仍在进行中。 主要结局是在发病后1个月出现冠状动脉病变。每条冠状动脉的z分数根据身高、体重和测量直径计算得出，小于2的值被认为是正常的。26 计算方法见补充附录第2.3.2节。根据2017年AHA标准，1 冠状动脉病变定义为任一段z分数≥2。更高的z分数表示更大的扩张。次要结局包括发病后2周和3个月出现冠状动脉病变、接受补救治疗、IVIG开始后的发热持续时间、IVIG完成后72小时的CRP水平变化以及随访时五条冠状动脉段z分数的变化。事后评估包括中至巨大冠状动脉瘤、大或巨大冠状动脉瘤、冠状动脉病变进展和绝对直径的变化，其中冠状动脉病变进展还评估了基线时有病变的参与者。中至巨大冠状动脉瘤定义为任一冠状动脉段z分数≥5。1 冠状动脉病变进展定义为从基线到发病后3个月内任一冠状动脉段z分数增加至少1。24 安全性评估包括不良事件、生命体征监测和实验室检查。更多细节见补充附录第2.3节。 统计分析 假设1个月时冠状动脉病变的发生率差异为3.3个百分点（泼尼松龙加标准治疗组为9.1%，仅标准治疗组为12.4%），27 我们估计每组需要1390名参与者才能在双侧显著性水平为5%的情况下达到80%的检验效能。为了允许10%的脱落率，我们计划招募3200名参与者（每组1600名）。除另有说明外，所有分析均在统计分析计划（与方案一起提供）中预先指定，并在意向治疗人群中进行，包括所有已随机化的参与者。基线时缺失的身高数据使用回归插补方法在假设数据随机缺失的情况下进行插补（见补充附录第2.4.1节）。主要结局分析使用广义估计方程进行，以考虑同一参与者重复测量之间的相关性。在主要分析中，模型包括干预组、访视时间和干预与访视时间的交互作用作为固定效应，参与者作为聚类效应（交换协方差结构），并调整基线时五条冠状动脉z分数的平均值作为协变量。1个月时的风险差异及其95%置信区间使用高斯分布和恒等链接函数进行估计，P值来自Wald检验。进行了10次敏感性分析，这些分析的详细信息见补充附录第2.4.2节。所有亚组分析的描述见补充附录第2.4.3节。重复测量的次要结局使用广义线性混合效应模型进行分析。连续数据使用广义线性模型进行评估，二分类结局使用泊松回归进行评估。时间-事件估计使用Kaplan-Meier方法和Cox比例风险模型进行分析，前提是Schoenfeld残差检验。中至巨大冠状动脉瘤、大或巨大冠状动脉瘤和冠状动脉病变进展的组间风险比，以及绝对直径变化的平均差异，事后进行估计。所有次要结局分析和探索性分析的详细信息见补充附录。安全性分析包括所有已随机化并接受至少一种试验相关治疗的参与者，比较使用卡方检验或Fisher精确检验。进行了双侧分析，主要结局的P值小于0.05被认为具有统计学意义。对于敏感性、亚组和次要结局分析，置信区间未正式调整多重性，不应从此类发现中得出确定性推论。分析使用SAS软件（版本9.4，SAS Institute）和R软件（版本4.4）进行。