临床试验现场关闭访问SOP：2024 GCP合规操作指南详解

本文详细解析临床试验现场关闭访问标准操作程序，涵盖GCP合规要求、文档管理、试验药物处理等关键环节，提供完整的COV执行流程和监管合规指南。

目的与范围

本标准操作程序（SOP）描述了在研究者现场正确完成和关闭临床试验所需的程序，以符合GCP和所有适用的法规要求。现场关闭访问的目的是确保所有数据已收集，研究用品已归还或销毁，并且研究者按照其职责保留所有必需的文件，无论试验是已完成还是提前终止。

适用群体

临床服务、临床负责人、项目管理、监管事务。

一般信息

现场关闭访问（COV）将在以下情况之一下进行：

所有病例报告表（CRF）已完成并收集，所有数据查询已解决，最后一名受试者已完成研究。
客户、IRB/IEC或监管机构决定提前终止该站点的参与。
客户决定提前终止研究。
仅适用于非盲COV：最后的试验药物给药已完成。

通常情况下，所有进行了现场启动访问（SIV）的站点都需要进行COV，无论是否招募了受试者或是否收到了试验药物（IP）。具体的研究要求将在临床管理计划（CMP）或项目管理计划（PMP）中记录。

在整个SOP中，除非项目计划另有规定，否则项目经理（PM）的代表通常是临床负责人/主要临床研究协调员（CRA），如果允许的话。

程序

1. 准备关闭访问

当分配给PM/临床负责人（CL）或代表时，必须：

获得客户的书面批准以进行COV，
根据本SOP和CMP或PMP中描述的研究特定要求，确定需要现场或远程COV的需求。

机密第1页共8页
打印或电子复制的文件不一定是最新版本。使用前应从源处验证最新版本。 SOP-CLO-008: 现场关闭访问版本2.0 机密第2页共8页
打印或电子复制的文件不一定是最新版本。使用前应从源处验证最新版本。

现场COV需求评估如下：

如果... 则...

所有剩余的IP已归还/账目已清，所有数据已预先审查；或，
该站点未收到IP且未筛选任何受试者；或，
该站点未收到IP，未招募任何受试者，且所有筛选受试者的数据已预先审查（如适用）。
可免除现场COV的需求，
客户必须提供书面确认不需要现场COV，
CRA必须：
- 进行远程COV，
- 与PI和站点工作人员远程审查和/或处理第2.1至2.11部分，
- 签署现场访问日志（TMP-CLO-009）并电子发送给站点，以获得远程访问期间站点工作人员的签名，
- 收集一份完整的现场访问日志副本，存入TMF，并确认另一份副本也存入ISF，
- 处理任何未在COV前解决的最后IMV中的研究相关或先前问题，
- 完成COV报告以记录远程访问。

以上均不适用。 • 除非客户合同和/或CMP/PMP或站点政策另有规定，否则应进行现场COV。

一旦确定了现场/远程COV的需求，CRA必须与研究者和其他相关站点工作人员/团队（例如，研究协调员、卫星站点、药房、实验室、放射科等）安排合适的日期和时间进行访问。

CRA必须在预定日期前通过发送COV确认信函书面确认访问。CRA或代表应在TMF中存档一份副本；CRA应在访问期间确认站点工作人员已在ISF中存档一份副本。

CRA或代表负责以下活动以准备访问：

审查CMP/PMP和相关的试验文件以确定COV要求，例如，注释的COV报告和药房手册。
审查之前的监查报告和通信，以确定是否有来自之前监查访问的未解决行动项。尽可能地与站点沟通，以在COV前解决问题。
确保对TMF中的站点级文件进行最终质量审查，以便与ISF进行核对，确保一致性，并确定是否需要在COV期间收集/存档任何缺失文件。 SOP-CLO-008: 现场关闭访问版本2.0 机密第3页共8页
打印或电子复制的文件不一定是最新版本。使用前应从源处验证最新版本。
跟进可能需要生成和/或解决的任何未解决的数据查询。
与IHCRA和/或中央研究者支付团队协调，核对所有站点支付，确定是否欠研究者或客户任何款项。告知站点可能需要提交的任何站点关闭发票及其截止日期和最终付款。

2. 进行关闭访问

CRA必须在COV期间讨论/处理以下事项：

严重不良事件（SAE）与安全性报告

确认所有SAE、SUSAR/SUSAR列表和安全信函均已报告，并且已解决或正在进行而无需进一步跟进，并已归档。与CRF（如之前IMV未完成）核对所有SAE报告。
确保研究者了解如果COV后发生与IP相关的AE应联系谁。

原始记录和病例报告表（CRF）

确认原始记录（包括电子记录、受试者日记、问卷等）和其他试验记录可用、准确、完整、清晰、认证（如适用）且是最新的。如有必要，复印实验室报告、心电图报告等，以确保数据不会随时间褪色。
确保所有CRF条目和数据查询完整、最新且已通过原始记录验证。
确保所有CRF已完成并由研究者或授权人员签字。所有原始（纸质）CRF已收集（如适用）。
确保在COV时提供最终锁定的CRF复印件并存入ISF（如适用）。如果在COV时无法提供最终CRF的复印件，CRA将指示研究者在从Novotech数据管理（如已签订合同）或客户处收到时将其存入ISF的相关部分。

研究者站点文件（ISF）

完成ISF的最终核对并收集TMF所需的缺失文件。
签署现场访问日志（TMP-CLO-009）并获得访问期间站点工作人员的签名。CRA必须收集一份副本存入TMF。
确认筛选和注册日志完整。
确认财务披露信息是最新的，或收集任何财务信息自上次填写表格以来发生变化的研究者（如适用）的（更新的）财务披露表格。
确保站点签名委托日志完整，PI已完成所有适用人员的结束日期和责任签字。

SOP-CLO-008: 现场关闭访问版本2.0 机密第4页共8页
打印或电子复制的文件不一定是最新版本。使用前应从源处验证最新版本。

确认受试者识别日志准确且完整。出于保密原因，该日志应保留在ISF中，不收集用于TMF的复印件。
收集最终基本记录和日志的复印件（除受试者识别日志外）；仅在客户要求时收集原件。

试验药物（IP） 对于涉及IP的研究，CRA将与药剂师或PI指定的负责站点工作人员一起执行以下任务：

最终核对所有IP账目记录。
确认所有IP账目（主账目和个别受试者账目）日志和归还/销毁表格完整。
确认接收、分发和归还记录完整且准确。
确保任何剩余的IP根据《试验药物管理》（SOP-CLO-005）和/或CMP/PMP的规定在当地归还或销毁。
收集并归还随机化代码（如适用）至Novotech或客户，确保封条完好并核实研究期间发生的任何代码破盲已记录。
进行药房ISF的最终核对，确保所有必需的基本记录完整并归档。
收集最终基本记录和IP账目日志的复印件存入TMF。仅在客户要求时收集原件。

研究用品 所有非IP研究用品，包括辅助用品（例如，未使用的纸质CRF、日记、实验室试剂盒等）和采购设备（例如，心电图仪、冷冻箱、培养箱等）必须根据CMP/PMP和临床试验研究协议（CTRA）进行收集或账目记录。经客户书面批准，研究用品可在研究结束后由站点保留或在站点内处置。研究用品的销毁应保密，并符合当地要求。

生物样本 如适用，CRA必须：

对收集和运输的受试者样本与受试者样本跟踪日志进行最终核对。
确认站点上没有剩余样本，且与样本最终结果相关的文档已归档。
核实所有相关的样本跟踪日志完整，复印件已存入ISF并收集用于存入TMF。

计算机化系统 CRA必须确保撤销所有与研究相关的站点工作人员的系统账户。

SOP-CLO-008: 现场关闭访问版本2.0 机密第5页共8页
打印或电子复制的文件不一定是最新版本。使用前应从源处验证最新版本。

非盲研究

2.4中列出的项目将由非盲CRA处理。
如果作为方案的一部分需要非盲监查，非盲PM和非盲CRA将根据CMP/PMP进行COV活动。如果COV在数据库锁定和研究揭盲后进行，药房COV活动可以由盲态CRA执行。
如果未使用RTSM或IXRS，核实受试者随机化代码已适当揭盲。
如使用揭盲信封，核实所有信封已适当归还和/或销毁，具体操作需遵循PM/代表的指导。

试验文档归档 所有与试验相关的文档必须按照站点政策和当地监管要求进行归档。CRA必须在访问期间确认站点的归档地点名称和地址。

财务披露 对于美国IND研究，提醒研究者在研究最后一个数据查询完成后一年内更新客户有关其财务披露信息的任何变更。

与PI和站点工作人员会面 CRA必须在COV期间与PI和所有相关站点工作人员会面，以：

讨论研究者在COV后的持续义务，遵循GCP和适用的监管指南
- 如果在COV前未完成，研究者应通知IRB/IEC试验完成并提供IRB/IEC要求的任何信息。CRA应在COV时或之后收集关闭通知的复印件存入TMF。站点应在ISF中存档一份复印件。
- 获得研究者的同意，在未来任何监管检查或IRB/IEC审计时通知Novotech和客户。
- 未解决的AE必须继续跟踪直至解决或根据方案要求；研究者认为与IP相关的SAE必须报告给客户，具体要求见方案。
- 站点的所有保密、知识产权和出版要求应符合研究者与客户之间的CTRA。
- COV后生成的数据查询必须解决；无论数据库在COV时是否已锁定。
- 与研究者授权并委托执行研究特定任务的服务提供商（如适用）进行关闭活动。
- CRA或代表在ISF中识别的所有缺失文件及COV后收到的任何文件应在ISF归档前存档。 SOP-CLO-008: 现场关闭访问版本2.0 机密第6页共8页
  打印或电子复制的文件不一定是最新版本。使用前应从源处验证最新版本。
按照GCP、当地监管指南或直到Novotech或客户通知这些记录不再需要，以最长的时间为准，保留基本记录（包括电子记录）。研究者应采取措施确保这些记录的可用性、可访问性和可读性，并防止未经授权的访问和意外或过早的销毁。如果记录移动或保管人变更，研究者必须通知Novotech和客户。
在揭盲后，根据受试者的偏好，向受试者传达试验结果和接受的治疗信息（如适用）。
强调访问结束时需要站点解决的任何未解决的问题。
如有需要，临床研究报告（CSR）将在ISF中归档。如果在COV时无法提供报告，CRA将指示研究者在从客户/指定人处收到报告时将其存入ISF的相关部分。研究者将被建议不要在CSR和COV时所有待处理文件收到前将研究文件归档到其他地点。
如果PI不可用，CRA将在访问后的五个工作日内（包括所有休假类型）通过电话联系PI。讨论的详细内容将记录在COV报告（关闭访问报告）中，如果报告仍在草稿阶段，则记录在电子邮件中。如果COV报告已最终确定，电子邮件的副本将由IHCRA存入TMF。

3. 关闭访问后续和文档

COV后，CRA必须（除非CMP/PMP另有规定）：
- 使用与研究相关的CTMS模板和注释报告草拟COVR（或按客户要求）。
- 在访问后五个工作日内将草拟报告提交给分配的PM/CL或指定人进行审核。
- 在访问后十个工日内与审阅者最终确定报告。
- 在访问后十个工作日内向研究者和相关站点工作人员发送一封跟进信函，总结访问的讨论、观察和待处理的后续事项。
- 跟进任何未解决的问题直至解决。
- 与当地RSA合作，根据当地监管要求通知监管机构研究/站点关闭。
- IHCRA将COVR和跟进信函存入TMF。
如果进行了多天访问，草拟报告提交、报告最终确定和访问跟进信函的时间线将从访问的最后一天开始计算。
COV后，分配的PM/CL或代表必须（除非CMP/PMP另有规定）：
- 在访问后十个工作日内审核并最终确定COVR。
- 按CMP/PMP中的要求将COVR提交给客户进行审核。

访问报告提交/最终确定和跟进信函的周转时间以工作日计算，无论任何类型的休假（即公共假期、宗教假期、银行假期、病假、护理假、年假、补休等）。如果有任何类型的休假，周转期不会延长相同数量的天数。

CRA/代表应参考相关手册或指南，必要时在CTMS中更新相关信息。

流程工作流程

站点访问流程工作流程

项目管理/临床负责人
- 站点访问批准
临床运营
- 审查CMP/PMP并准备站点访问
- 向站点发送确认信
- 进行站点访问
- 在CTMS中审查和批准站点访问报告
- 将最终访问报告发送给客户
- 在CTMS中更新站点访问信息
- 完成CTMS中的站点访问报告
- 向站点发送跟进信
- 跟进未解决的行动项

参考文献

无。