研究设计： 这是一项1/2期、首次人体（FIH）开放标签、多中心、剂量递增和扩展研究，旨在评估TRI-611的安全性、耐受性、药代动力学（PK）、药效学（PD）和抗癌活性。TRI-611是一种口服可用的选择性、高效力且能穿透脑部的ALK及其融合蛋白抑制剂。该研究包括两个部分：
- 第一部分：单药剂量递增和补充
- 第二部分：单药剂量扩展
符合条件的参与者为ALK阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。每位参与者的ALK阳性状态将在入组前通过申办方批准的检测方法在当地确定。首选下一代测序（NGS），但也可以接受血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）。参与者应没有已知的其他致癌驱动基因突变，至少包括间质-上皮转化因子（MET）、表皮生长因子受体（EGFR）、 Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）和v-Raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1（BRAF）的检测结果。
第一部分（单药剂量递增和补充）： 该部分首先使用贝叶斯最优区间（BOIN）设计进行剂量递增，以确定TRI-611的最大耐受剂量（MTD）和/或推荐剂量，随后进行剂量扩展队列。安全审查委员会（SRC）由研究者和申办方代表或其委派人员（如医学代表、生物统计学家、临床药理学家及任何其他必要专家）组成，将在剂量递增和扩展期间审查新出现的数据，并就研究的开展提供建议。
第一部分（单药剂量递增和补充）： 第一部分的合格参与者为接受过至少2种但不超过3种先前ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的患者，包括但不限于在二线或三线治疗中使用洛拉替尼，且可能接受过最多2个疗程的化疗和/或免疫治疗用于转移性或局部晚期不可手术切除的疾病。
第一部分（单药剂量递增和补充）计划每剂量水平纳入≥3名剂量限制性毒性（DLT）可评估的参与者，后续剂量水平的探索将由BOIN算法指导。每个参与者将在一个DLT观察期内（1个周期，28天）进行观察。完成此期间后，SRC将评估可用数据，以决定是否继续递增至下一个剂量。剂量递增不会超过前一剂量的2倍。在剂量水平审查时，如果参与者经历了DLT或SRC认为具有临床意义的2个≥2级治疗相关不良事件（TEAEs）（除非明确且无可争议地与基础疾病或其他外部原因相关），后续剂量递增将以≤1.5倍的增量进行。此外，申办方可能会决定并行探索较低或中间剂量水平。建议的剂量水平详见第5.5.1节。
根据SRC的协议，选定的剂量水平可能会进一步扩展（称为补充），每个补充队列最多20名参与者，至少选择2个剂量水平，基于以下标准：1）安全且处于有效暴露范围内，包括基于模型预测的中枢神经系统（CNS）暴露；2）根据所有新出现的数据，对剂量优化具有相关性。这些补充队列（补充队列B1和B2）将包括药效学亚组（药效学亚组1和2），每个剂量水平约有5名参与者指定进行药效学评估，将在基线和治疗期间进行肿瘤核心活检。药效学亚组可根据申办方和SRC对新出现的PK、PD和临床数据的审查进行修改或取消。TRI-611的起始剂量为300毫克，每日一次（QD），每天大约同一时间（±6小时）给药，在28天的周期内直至疾病进展、不可接受的毒性或其他停药标准满足为止。
根据新出现的数据和SRC的建议，可能会探索替代剂量和给药间隔（例如，每日两次[BID]），作为或与原始给药间隔并行。在达到最大耐受剂量（MTD）之前，剂量递增可能会停止。
允许在SRC批准的剂量水平内进行个体内剂量递增，前提是参与者在接受至少2个完整周期的较低剂量治疗后，未经历超过2个≥2级TEAEs。递增应基于研究者的临床判断并与申办方讨论。
第二部分：单药剂量扩展 第二部分的队列包括：
- 队列M1：单药治疗 - 既往接受过洛拉替尼作为二线或三线治疗，未接受过奈拉达利比
- 队列M2：单药治疗 - 既往接受过洛拉替尼和奈拉达利比，每种均为≥二线治疗
- 队列M3：一线单药治疗
在第一部分剂量递增和补充的基础上，根据PK、PD、安全性、耐受性和初步疗效的综合数据确定最佳剂量和给药间隔后，将在第二部分启动单药扩展（队列M1和M2）。队列M3的启动将取决于SRC的决定，基于观察到的单药疗效（第一部分和/或扩展队列M1和M2），客观缓解率（ORR）≥35%且具有有利的风险/收益比。
如果第一部分（单药剂量递增和补充）的结果不够充分，可能在扩展阶段进行额外的剂量探索（例如，将某个队列内的参与者分配至2种不同的剂量和方案）。
未来可通过修正案添加与标准治疗（如ALK TKI或化疗[卡铂+培美曲塞]）的联合治疗。
