赭曲霉毒素A肾毒性机制：如何通过线粒体稳态失衡诱导细胞死亡？

赭曲霉毒素A（OTA）是一种公认的对肾脏有害的有毒次级代谢产物，常见于各种食品和动物饲料中。尽管有关代谢酶在OTA诱导的肾毒性及消化道毒性代谢重编程中的作用的报道较少，但OTA的主要肾毒性效应是否通过代谢重编程介导仍不清楚。本研究考察了OTA和/或2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）对人近端小管上皮细胞（HK-2细胞）细胞活力、活性氧（ROS）、谷胱甘肽（GSH）、丙二醛（MDA）和乳酸（LA）水平以及蛋白水平的影响。结果表明，OTA导致GSH水平和Lon蛋白酶1（Lonp1）、肿瘤坏死因子受体相关蛋白1（TRAP1）、线粒体丙酮酸载体1（MPC1）、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）、B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）和Bcl-2样蛋白1（Bcl-xl）的蛋白水平降低，而ROS、MDA和LA水平以及葡萄糖转运蛋白1型（GLUT1）、己糖激酶2（HK2）、丙酮酸激酶2（PKM2）、依赖ATP的6-磷酸果糖激酶血小板型（PFKP）、长链脂肪酸-CoA连接酶4（ACSL4）、Bcl-2相关X蛋白（Bax）和环孢素D（CYPD）的蛋白水平升高（P < 0.05）。结论是，OTA通过抑制Lonp1和TRAP1扰乱线粒体稳态，从而降低GSH水平，增加ROS、MDA和LA水平，并促进体外糖酵解，诱导线粒体途径凋亡和铁死亡。这是首次报告OTA通过线粒体稳态失衡介导的糖酵解促进HK-2细胞中的线粒体途径凋亡和铁死亡。