ALAS-1蛋白降解机制：LONP1介导的血红素负反馈调控研究

5-氨基乙酰丙酸合酶（ALAS-1）是控制细胞血红素生物合成的第一个限速酶。已知血红素作为最终产物对ALAS-1的负反馈调节机制，这一机制为急性卟啉病的血红素治疗提供了基础，这类疾病是由血红素生物合成途径中的遗传缺陷引起，并因ALAS-1的受控上调而加剧。血红素通过抑制基因转录、加速mRNA降解和阻碍前ALAS-1线粒体转运来影响ALAS-1活性。在本研究中，我们考察了血红素对人类细胞和组织中成熟ALAS-1蛋白周转率的影响，并探讨了这种新调控机制中的介导因子。我们发现，血红素和其他金属卟啉如CoPP和CrPP通过蛋白水解减少了线粒体中的ALAS-1蛋白。这种降解效应不能被铁或游离原卟啉这两种血红素环的主要化学成分所模拟，并且与氧化应激无关。使用强效抑制剂和特异性siRNA下调线粒体LONP1（一种控制线粒体基质蛋白选择性周转的ATP依赖性蛋白酶）的活性，减弱了血红素对线粒体ALAS-1的负面影响。因此，我们的数据支持存在一种保守的血红素负反馈调节机制，该机制通过线粒体蛋白酶系统的活性作用于成熟形式的ALAS-1蛋白。