环状RNA（circRNAs）通常也被归类为非编码RNA（ncRNA），是一种物理上稳定的核酸分子，能够形成闭合环状RNA结构，与信使RNA不同的是，它们不需要多聚腺苷酸尾部[31]。与线性RNA相比，circRNAs在组织中更为稳定，具有更长的半衰期，并且对核糖核酸酶R的抵抗力更强[32]。近年来，高通量测序技术的快速发展促进了circRNAs的检测及其在生理和病理过程中的作用研究，包括胃癌（GC）的发生发展。最近的一项研究发现，circRNA Has_circ_0000745在胃癌组织和患者血浆中表达下调。因此，这些circRNAs作为胃癌诊断的新生物标志物具有巨大潜力[33]。研究还检查了24对癌症和癌旁血浆样本中hsa_circ_0001789的表达情况，结果显示，在胃癌血浆样本中，hsa_circ_0001789的表达下调，表明其可能成为新的胃癌诊断生物标志物[34]。CircPTPN22是胃癌的一个出色的诊断标志物。通过受试者工作特征（ROC）分析，比较了胃癌患者、胃炎患者和健康对照组中circPTPN22的表达，结果显示其曲线下面积（AUC）高于传统肿瘤标志物CEA和CA19-9，联合使用时AUC达到0.892[35]。一个由8个circRNA组成的生物标志物组合（hsa_circ_0001013、hsa_circ_0052001、hsa_circ_0034398、circ_0006089、hsa_circ_0002019、hsa_circ_0007380、hsa_circ_0008768、hsa_circ_0045602）能够区分胃癌患者和正常对照组，AUC值为0.87（95% CI: 0.82-0.93，敏感性78.3%，特异性78.3%）。有趣的是，手术后血清标本中8个circRNA标记中有7个显著下调。此外，8个circRNA组合在识别胃癌患者与所有其他胃肠道癌症（如结直肠癌、胰腺癌、食管癌和肝细胞癌）方面表现出更高的特异性[36]。过去5年中使用ncRNA进行胃癌筛查/诊断的研究汇总见表1。
外泌体 外泌体是直径约为30-150纳米的脂质双层包被的细胞外囊泡（EVs），由脂质双层和各种膜蛋白组成，包含多种核酸、蛋白质和脂质[37]。外泌体由所有细胞持续分泌，提供了具有临床相关性的诊断内容，包括DNA、RNA和蛋白质[37]。外泌体被认为与驱动癌症活动的关键特征有关，包括促进肿瘤细胞增殖、抑制免疫反应、刺激肿瘤细胞迁移、启动血管生成和形成转移[38]。近年来，越来越多的证据表明，EVs或循环外泌体在胃癌早期诊断中具有潜在的诊断价值。由于与CTCs和cfDNA相比，外泌体更容易分离，未来几十年内关于外泌体在早期胃癌（EGC）诊断中的研究将会更加突出。外泌体lncUEGC1在区分EGC患者与正常受试者和萎缩性胃炎患者的AUC分别为0.8760和0.8406，表明外泌体lncUEGC1的诊断可靠性高于CEA[39]。循环外泌体lncRNA前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin类型2-2:1、G蛋白α亚基q-6:1和胃癌相关lncRNA1（lncRNA-GC1）已被报道为区分胃癌患者与健康人群的更好生物标志物，优于CEA、CA19-9和CA72-4[40-42]。同样，血清中四种外泌体miR-92b-3p、miR-146b-5p、miR-9-5p和miR-let-7g-5p已被证明是胃癌早期检测的潜在生物标志物[43]。类似地，ROC曲线显示，血清外泌体miR-590-5p具有良好的分类能力，AUC为0.810（95% CI: 0.751-0.860），敏感性为63.7%，特异性为86.0%，表明血清外泌体miR-590-5p表达可能是胃癌的无创诊断生物标志物[44]。胃癌患者血浆外泌体中的miR-195-5p和miR-211-5p与健康对照组相比上调。血浆外泌体2-miRNA特征的AUC值为0.820，比联合CEA和CA19-9的AUC值更有意义，用于区分胃癌患者和健康样本[45]。早期胃癌患者血浆外泌体中的circ_0065149水平显著低于健康个体。因此，circ_0065149表现出显著的诊断准确性，AUC为0.64，敏感性为48.7%，特异性为90.2%[46]。Piwi相互作用RNA（piRNAs）是另一类长度为26-31个核苷酸的小ncRNA，与miRNAs大小相当。piRNAs与miRNA的不同之处在于缺乏miRNA中存在的序列保守性。作为液体活检的来源，piRNAs具有与miRNAs相似的特性，能够在血液中稳定存在并抵抗核糖核酸酶介导的降解。因此，piRNAs可以作为胃癌早期检测的有效生物标志物。血清外泌体piR-019308、piR-004918和piR-018569可用于胃癌的诊断，AUC值分别为0.820、0.754和0.732。这些piRNAs的诊断价值明显优于CEA、CA19-9和甲胎蛋白[47]。总体而言，循环外泌体在胃癌早期诊断中具有临床潜力，有助于识别癌症亚型。外泌体作为潜在的胃癌诊断标志物列于表2。
综上所述，本节重点介绍了ncRNA作为开发胃癌患者无创诊断生物标志物的来源的发展。ncRNA在胃癌早期检测的生物标志物开发中显示出重要的潜力。另一方面，不同的研究团队报告了多种循环生物标志物。这些因素的临床价值尚未完全明确。不同研究之间的某些差异可能是由异质性引起的。
