非解偶联R11-scFv-1治疗的多器官衰竭与CRS关系研究

重要的是，我们的体外观察结果在体内得到了证实，即接受高剂量（3 mg/kg）非解偶联R11-scFv-1治疗的荷瘤人源化NSG小鼠因多器官衰竭而死亡，包括肝肿大，这通常与细胞因子释放综合征（CRS）相关（57）。与我们的5A1 VHH不同，后者不结合小鼠ROR1，R11抗原结合位点可以识别人类和小鼠的ROR1（补充图S5），因此可用于评估小鼠的靶向-脱靶毒性。有趣的是，先前有报道称R11 CAR-T（43）而非类似我们R11-scFv-1的R11xCD3 TCE（42）会导致小鼠死亡。这种致死性与移植前使用的淋巴耗竭预处理方案有关，导致移植后造血重建不足。造血病理学归因于骨髓成骨细胞和间充质干细胞中ROR1的上调。未报告任何CRS的迹象或症状（43）。此外，在没有淋巴耗竭预处理方案的情况下，接受R11 CAR-T或R11 TCE治疗的小鼠未观察到骨髓病理学（42, 43）。在我们手中，与高剂量R11-scFv-1治疗相比，高剂量hum-VHH-2-LC治疗显示出强烈的疗效，并且在观察时间内未出现体重减轻或行为不良的迹象。这一发现体现了具有细胞因子窗口的解偶联TCE的潜在治疗价值。