双特异性T细胞接合器(TCE)的细胞毒性与细胞因子释放解耦机制研究

2025-06-08 MedSci xAi 发表于广东省
本文深入探讨双特异性T细胞接合器(TCE)的细胞毒性与细胞因子释放解耦机制,结合2025最新研究,解析CD38特异性TCE、PSMA Adaptir及F2B CD3结合Fab的独特性质与机制。

其他人也生成了细胞毒性与细胞因子释放解耦的TCE(双特异性T细胞接合器),但这些TCE主要仅与最大IFNγ释放减少有关,而其相对于细胞毒性的EC50值几乎没有右移。这类TCE的例子包括:

  1. Zuch de Zafra等人调整了一个1+1型CD38特异性TCE的CD3和靶向肿瘤相关抗原(TAA)臂的亲和力(25, 2)。
  2. Hernandez-Hoyos等人生成了一个PSMA Adaptir,其结合臂的亲和力为中等(低两位数nM范围)。这种TCE特别有趣,因为其细胞毒性和细胞因子释放几乎完全解耦,这可能是因为在PSMA上选择了一个膜远端表位,以及Adaptir通过一个Fc支架介导的相对较大的表观突触距离,其中CD3结合剂位于TAA结合剂的对面(59, 3)。

另外两种TCE(PSMA和BCMA特异性,使用一种新型CD3结合Fab,克隆F2B)已被报道。作者认为F2B结合CD3dϵ上的一个独特表位(低亲和力),这不仅与细胞毒性和细胞因子释放的解耦有关,还与选择性激活细胞毒性T细胞而非调节性T细胞有关,后者是我们无法复制的一个特征。仔细检查F2B表明,它实际上是一个中等亲和力的CD3复合物结合剂(低两位数nM),具有极低的最大结合容量。虽然其在CD3复合物上的结合位点可能影响表观突触距离,但CD3d和CD3ϵ都是约35 kDa的小蛋白,这表明(a)F2B包含的TCE的调谐性质,以及(b)TAA上的结合位点可能是这些TCE诱导的细胞因子释放减少的原因,而不是F2B表位的独特性质(20, 23)。

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