ALK TKI剂量递增研究：BOIN算法指导与安全性监控方案

第1部分（单药剂量递增及补充）： 第1部分的合格参与者为至少接受过2种但不超过3种ALK TKI治疗的患者，包括但不限于在二线或三线治疗中使用过的洛拉替尼，且可能接受过最多2个疗程的化疗和/或免疫治疗，用于其转移性或局部晚期不可切除疾病。 第1部分（单药剂量递增及补充）计划每剂量水平纳入≥3名可评估DLT的参与者，后续剂量水平的调查由BOIN算法指导。每位参与者将在一个DLT观察期（1个周期，28天）内进行观察。完成该观察期后，SRC将评估可用数据，以确定是否可以递增至下一剂量。剂量递增不得超过前一剂量的2倍。在剂量水平审查时，如果某参与者经历了DLT或出现2个及以上由SRC认定为临床上显著的≥2级治疗相关不良事件（TEAEs）（除非明确且无可争议地与基础疾病或外部原因相关），后续剂量递增将以≤1.5倍的增量进行。此外，申办方可能会决定在剂量递增的同时平行研究较低或中间剂量水平。拟议的剂量水平详见第5.5.1节。 根据与SRC的协议，选定的剂量水平可能会进一步扩大（称为补充），每个补充队列最多20名参与者，至少选择2个剂量水平，这些剂量水平需满足以下标准：1) 安全且在活性暴露范围内，包括基于模型预测的中枢神经系统暴露；2) 根据所有新兴数据对剂量优化具有相关性。这些补充队列（补充队列B1和B2）将包括药效学亚组（药效学亚组1和2），每个剂量水平约有5名参与者指定进行药效学评估，他们将在基线和治疗期间进行肿瘤核心活检。药效学亚组可根据申办方和SRC对新兴PK、PD和临床数据的审查进行修改或取消。TRI-611的起始剂量为300毫克，每日一次（QD），在未达到最大耐受剂量（MTD）之前，剂量递增可能停止。 允许参与者在SRC批准的前一剂量水平内进行剂量递增，前提是参与者在接受至少2个完整周期的较低剂量治疗后未出现超过2个≥2级TEAEs。剂量递增应基于研究者的临床判断，并在与申办方讨论后进行。