LONP1基因研究突破：如何解析16种新变异与神经发育障碍的关联机制？

LONP1 编码一种对蛋白质质量控制和代谢至关重要的线粒体蛋白酶。LONP1 的变异与多种疾病有关，这些疾病的谱系正在扩大，包括脑、眼、牙、耳和骨骼异常综合征（CODAS）、先天性膈疝（CDH）和神经发育障碍（NDD），部分患者表现出线粒体脑病的特征。我们报告了在 16 名个体中发现的 16 种新的 LONP1 变异（其中 11 名患有 NDD，5 名患有 CDH），进一步扩展了临床谱系。结构映射显示与疾病相关的错义变异存在表型特异性聚集，其中 CODAS 变异富集于蛋白酶室，而 NDD 变异则分布更广泛。CODAS 是由双等位基因变异引起的，而 CDH 是由单等位基因变异引起的，这两种变异均预测通过功能丧失机制起作用。单等位基因和双等位基因变异均与 LONP1 相关的 NDD 有关，这表明可能存在复杂的机制，如显性负效应。我们的研究结果扩展了 LONP1 相关疾病的表型和遗传谱系，并强调了 LONP1 在线粒体功能和发育中的重要作用。