YKT6 SNARE蛋白如何调控膜运输？2024细胞分泌机制详解

Sebagai anggota inti keluarga protein SNARE, YKT6 berperan dalam mengatur berbagai proses transport membran dari retikulum endoplasma ke kompleks Golgi, hingga membran plasma dan jalur sekresi. Fungsinya tergantung pada kemampuan fleksibelnya untuk berpasangan dengan berbagai protein SNARE mitra. Dalam proses transport vesikel retrositus di dalam kompleks Golgi, YKT6 memainkan peran penting. Fungsi normal kompleks Golgi dan modifikasi glikosilasi bergantung pada pengikatan dan fusi vesikel yang tepat. Ketika kompleks pengikatan vesikel klasik COG atau protein v-SNARE utama (seperti GS28, GS15) hilang, sel akan mengaktifkan mekanisme kompensasi adaptif. Penelitian menunjukkan bahwa YKT6 dapat membentuk kompleks SNARE non-klasik (STX5/VTI1B/STX8/YKT6) dengan Syntaxin5 (STX5), VTI1B, dan STX8. Kompleks ini sudah ada dalam sel wild-type, tetapi frekuensi penggunaannya meningkat secara signifikan dalam sel dengan defisiensi GS28 atau COG, sebagian mengkompensasi hilangnya jalur klasik, menjaga fungsi glikosilasi kompleks Golgi, dan menunjukkan plastisitas kompensasi yang signifikan dalam jaringan transport membran [17]. Selain itu, dalam penelitian tentang transport polarisasi di fotoreseptor lalat buah, YKT6 bekerja sama dengan nSyb dan protein SNARE lainnya, yang sangat penting untuk mengangkut protein seperti rhodopsin ke struktur membran yang spesialisasi—rhabdomere, menunjukkan bahwa YKT6 memiliki peran kunci dalam transport polarisasi tipe sel tertentu [18]. Salah satu fungsi menonjol YKT6 dalam jalur sekresi adalah mengatur biogenesis dan pelepasan eksosome. Eksosome merupakan media komunikasi antar-sel yang penting, terutama dalam proses metastasis tumor. Dalam kanker kolorektal, protein yang terkait dengan metastasis MACC1 telah dibuktikan dapat mengikat dan mengaktivasi transkripsi wilayah promotor YKT6, menyebabkan akumulasi YKT6 di sitoplasma. Sebagai protein SNARE kunci yang memfasilitasi fusi multivesikular dengan membran plasma, peningkatan ekspresi YKT6 secara langsung mendorong peningkatan signifikan (sekitar 2,9 kali) dalam sekresi eksosome. Yang lebih penting, sumbu sinyal MACC1-YKT6 juga mempromosikan pengemasan selektif protein onkogen c-Met ke dalam eksosome, dan eksosome yang kaya c-Met ini setelah diserap oleh sel penerima dapat memicu transisi epi-telial-mesenchymal (EMT), meningkatkan mobilitas dan invasivitas sel, sehingga membentuk lingkaran umpan balik positif yang mempromosikan metastasis [10]. Sebaliknya, dalam model penyakit sistem saraf, akumulasi abnormal α-synuclein dapat merusak modifikasi lipid YKT6 (farnesilasi), mengurangi bentuknya yang terikat membran, sehingga mengganggu sekresi eksosome, menyebabkan akumulasi α-synuclein di dalam sel, membentuk siklus setan [13]. Ini mengkonfirmasi dari dua aspek bahwa YKT6 berperan sebagai saklar inti dalam jalur sekresi eksosome. YKT6 juga berpartisipasi dalam mengatur proses sekresi yang spesialisasi. Dalam sel β pankreas, sekresi insulin bergantung pada serangkaian peristiwa eksositosis yang dikendalikan dengan presisi. Penelitian menunjukkan bahwa GGTase-III (subunit α-nya adalah PTAR1), yang bertanggung jawab atas modifikasi geranylgeranylation YKT6, diekspresikan di sel β pankreas, dan pengecilan PTAR1 secara signifikan melemahkan sekresi insulin yang distimulasi oleh glukosa dan ion potasium. Karena YKT6 adalah substrat protein yang dikenal untuk GGTase-III, ini menunjukkan bahwa GGTase-III mungkin mengontrol transport atau fusi vesikel sekresi insulin melalui modifikasi YKT6, sehingga mempengaruhi pelepasan insulin [9]. Dalam penelitian sistem reproduksi, YKT6 sangat penting bagi spermatogenesis tikus. Penghapusan kondisional Ykt6 di sel-sel gamet reproduksi pada fase meiosis menyebabkan infertilitas total pada laki-laki, ditandai dengan pemblokiran meiosis. Penelitian menemukan bahwa sel-sel spermatosit yang kehilangan YKT6 memiliki morfologi kompleks Golgi yang abnormal, jumlah lisosom berkurang, ekspresi protein terkait transport vesikel tidak teratur, dan struktur jembatan inter-sel tidak stabil. Ini menunjukkan bahwa YKT6 mengatur transport vesikel untuk mempromosikan proses meiosis, sehingga menjamin kemampuan reproduksi laki-laki [8]. Dengan demikian, YKT6 melalui fleksibilitas konformasi dan kombinasi multiperan dengan berbagai protein SNARE mitra, menjadi hub multifungsi dalam transport membran intraseluler dan jalur sekresi. Tidak hanya menjaga fungsi dasar kompleks Golgi dan transport polarisasi, tetapi juga mengontrol sekresi eksosome, pelepasan hormon, bahkan perkembangan sel gamet, sebagai pelaksana inti dalam proses fisiologis kunci.