血清学检查是一种非侵入性和相对方便的方法，可以为胃肠道疾病提供有效的指标。胃功能标志物如胃蛋白酶原（PG）-I、PG-II、PG-I/PG-II比值、胃泌素17、抗幽门螺杆菌抗体等用于协同诊断慢性萎缩性胃炎（CAG）[75]。最近的一项荟萃分析表明，使用血清胃蛋白酶原对早期检测胃CAG或GC具有显著的诊断准确性[76]。在各种截断值的研究中，建议PG率≤3和PG-I≤70 ng/mL用于CAG和GC的预测。尽管有许多研究评估了PG作为早期检测GC的生物标志物，但胃蛋白酶原在GC预防中的潜在用途仍不明确。
讨论与未来展望
生物标志物是参与癌症发生和进展的生物分子，测定其水平可以阐明患者体内异常的分子变化[77]。上消化道内镜检查胃部病变细胞的形态学检测一直是GC诊断的标准方法。然而，内镜筛查的第一轮假阳性率据说为14.9%。值得注意的是，即使由合格的内镜医师进行筛查，内镜检查也容易漏诊。在本综述中，我们描述了全面系统地寻找和开发基于血液的生物标志物以早期检测GC的过程。识别高灵敏度的GC筛查生物标志物可能会使上消化道内镜检查变得不再必要。生物标志物的发展推动了新的DNA、RNA和蛋白质基癌症生物标志物的发现，这些标志物可以从非侵入性、敏感、特异且成本效益高的体液中检测到。例如，欧盟委员会批准的OncoBEAMTM RAS CRC液体活检试剂盒作为结直肠癌治疗的体外诊断工具，已实现了对表皮生长因子受体治疗的早期耐药性的检测以及治疗过程中的基因组谱型评估[78]。这种检测方法还可以使我们放弃对分子靶向药物或免疫抑制剂耐药的患者无效的治疗方法。例如，通过这项技术，未来低复发风险的II期或III期GC患者可能只需在主动监测下进行监测，无需辅助化疗，并且可以在检测到微小残留病（MRD）时开始治疗（图1）。虽然ctDNA用于检测MRD可能是GC疾病监测中的一种新兴临床生物标志物，但在临床实践中应用ctDNA仍需在前瞻性试验中进行更全面的评估。
然而，一些技术因素阻碍了液体活检生物标志物在临床中的应用。主要挑战之一是外周DNA/RNA的极低水平[79]。2022年，ESMO发布了关于在基因组检测和临床实践中使用ctDNA的建议。基于对ctDNA不同方面的审查，ESMO精准医学工作组对ctDNA检测的未来提供了一些展望。这些建议包括解决临床实践中基因融合和拷贝数变异检测的敏感性不足问题，以及推进测试以获得更准确的基因分型结果[80]。为了解决这些问题，几种升级的液体活检方法正在开发中，用于癌症诊断。很可能通过结合具有更高灵敏度和特异性的生物标志物，可以检测出癌前和癌变病变，满足临床实践中的未满足需求。结合生物标志物，如非编码RNA（ncRNA），可以提高EGC检测的灵敏度和特异性。然而，识别能够增强整体检测性能的理想生物标志物组合可能较为困难。使用生物统计学方法可以有效识别不同类型生物标志物之间的关联模式，以指导面板的选择。例如，开发了一种包含12个miRNA的血清生物标志物miRNA面板，用于评估GC患者的危险。通过在新加坡和韩国超过5000人的多靶点miRNA检测，该面板显示了0.848的AUC值，87%的灵敏度和68.4%的特异性，以区分GC患者和健康对照组。此外，通过将12个miRNA面板与患者年龄、幽门螺杆菌血清学和纤溶酶原I:II比值相结合，将AUC提升至0.884，特异性提升至69.4%，用于GC检测[81]。已经研究了ctDNA突变与其他生物标志物（如蛋白质或甲基化）的组合，以提高整体灵敏度。研究表明，ctDNA和蛋白质生物标志物的组合可以显著提高灵敏度[82]。全基因组甲基化和蛋白质标志物谱已验证用于mSEPT9、mRNF180和CA724的组合，以检测GC，这三种标志物的组合检测了68.6%的GC病例[83]。
另一种提高GC检测灵敏度和特异性的策略是使用创新的生物信息算法。机器学习涉及多种计算技术，用于将大量测量数据简化为更易解释的低维输出[84]。在GC的情况下，基于人工智能（AI）的内镜检查和miR148a甲基化的组合已被评估用于胃不定型异型增生的诊断[85]。有趣的是，最近一项研究使用了来自癌症基因组图谱（TCGA）的18116个人类血液样本（涵盖33种癌症类型）的微生物组成和随机梯度提升机器学习模型，有效地区分了无癌个体、癌症患者和
