Tfh 和 Tfr 在系统性红斑狼疮中的研究进展：2025 年文献综述

文献综述：Tfh 和 Tfr 在系统性红斑狼疮中的研究进展

引言

系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）是一种多系统受累的自身免疫性疾病，其发病机制复杂，涉及多种免疫细胞的异常激活。近年来，Tfh（T follicular helper cells）和 Tfr（T follicular regulatory cells）在 SLE 发病机制中的作用逐渐受到关注。本文旨在通过文献综述，探讨 Tfh 和 Tfr 在 SLE 中的研究进展，分析当前的研究热点、技术趋势、方法学进展及存在的争议，并提出未来的研究方向。

关键文献搜集

1. Helios characterized circulating follicular helper T cells with enhanced functional phenotypes and was increased in patients with systemic lupus erythematosus

   • 作者：未提供
   • 期刊名称：Clin Exp Med
   • 发表年份：2024
   • DOI/PubMed ID：doi: 10.1007/s10238-023-01289-6, PMID: 38240853
   • 原始地址：链接

2. Triptolide regulates the balance of Tfr/Tfh in lupus mice

   • 作者：未提供
   • 期刊名称：Adv Rheumatol
   • 发表年份：2023
   • DOI/PubMed ID：doi: 10.1186/s42358-023-00311-5, PMID: 37408016
   • 原始地址：链接

3. T follicular helper cells and T follicular regulatory cells in autoimmune diseases

   • 作者：未提供
   • 期刊名称：Front Immunol
   • 发表年份：2023
   • DOI/PubMed ID：doi: 10.3389/fimmu.2023.1178792, PMID: 37187757
   • 原始地址：链接

4. Different antibody-associated autoimmune diseases have distinct patterns of T follicular cell dysregulation

   • 作者：未提供
   • 期刊名称：Sci Rep
   • 发表年份：2022
   • DOI/PubMed ID：doi: 10.1038/s41598-022-21576-8, PMID: 36271118
   • 原始地址：链接

5. CD38 Deficiency Ameliorates Chronic Graft--Host Disease Murine Lupusa B-Cell-Dependent Mechanism

   • 作者：未提供
   • 期刊名称：Front Immunol
   • 发表年份：2021
   • DOI/PubMed ID：doi: 10.3389/fimmu.2021.713697, PMID: 34504495
   • 原始地址：链接

6. Impaired function of PD-1 follicular regulatory T cells in systemic lupus erythematosus

   • 作者：未提供
   • 期刊名称：Clin Exp Immunol
   • 发表年份：2021
   • DOI/PubMed ID：doi: 10.1111/cei.13643, PMID: 34240405
   • 原始地址：链接

7. Sustained low-dose interleukin-2 therapy alleviates pathogenic humoral immunity via elevating the Tfr/Tfh ratio in lupus

   • 作者：未提供
   • 期刊名称：Clin Transl Immunology
   • 发表年份：2021
   • DOI/PubMed ID：doi: 10.1002/cti2.1293, PMID: 34094549
   • 原始地址：链接

8. Conversion of T Follicular Helper Cells to T Follicular Regulatory Cells by Interleukin-2 Through Transcriptional Regulation in Systemic Lupus Erythematosus

   • 作者：未提供
   • 期刊名称：Arthritis Rheumatol
   • 发表年份：2021
   • DOI/PubMed ID：doi: 10.1002/art.41457, PMID: 32720470
   • 原始地址：链接

9. E4BP4-mediated inhibition of T follicular helper cell differentiation is compromised in autoimmune diseases

   • 作者：未提供
   • 期刊名称：J Clin Invest
   • 发表年份：2020
   • DOI/PubMed ID：doi: 10.1172/JCI129018, PMID: 32191636
   • 原始地址：链接

10. Pneumococcal Polysaccharide Vaccine Ameliorates Murine Lupus

    • 作者：未提供
    • 期刊名称：Front Immunol
    • 发表年份：2019
    • DOI/PubMed ID：doi: 10.3389/fimmu.2019.02695, PMID: 31824490
    • 原始地址：链接

研究趋势分析

1. 主要研究热点：

   • Tfh 和 Tfr 细胞的功能与调控：多项研究集中在 Tfh 和 Tfr 细胞的功能及其在 SLE 中的调控机制。例如，Helios 在 Tfh 和 Tfr 细胞中的表达及其对 SLE 的影响（PMID: 38240853）。
   • Tfh/Tfr 平衡的调节：研究者们探讨了如何通过调节 Tfh 和 Tfr 细胞的比例来改善 SLE 的症状。例如，Triptolide 可以通过增加 Tfr 细胞的比例来缓解 SLE（PMID: 37408016）。
   • Tfh 和 Tfr 细胞在不同自身免疫疾病中的差异：不同自身免疫疾病中 Tfh 和 Tfr 细胞的模式存在显著差异，这有助于疾病的诊断和治疗（PMID: 36271118）。

2. 技术趋势：

   • 单细胞测序技术：单细胞测序技术的应用使得研究者能够更精细地解析 Tfh 和 Tfr 细胞的异质性及其功能状态（PMID: 37187757）。
   • 流式细胞术和免疫组化：流式细胞术和免疫组化技术广泛用于检测 Tfh 和 Tfr 细胞的比例及其表面标志物的表达（PMID: 34504495）。

3. 方法学进展：

   • 动物模型：MRL/lpr 小鼠模型被广泛用于研究 SLE 的发病机制和治疗方法（PMID: 37408016, 31824490）。
   • 体外实验：体外细胞培养和共培养实验用于探讨 Tfh 和 Tfr 细胞的功能及其相互作用（PMID: 34240405）。

4. 存在的争议或不足：

   • Tfh 和 Tfr 细胞的定义和分类：尽管 Tfh 和 Tfr 细胞的定义已经较为明确，但其亚群的分类和功能仍存在争议（PMID: 37187757）。
   • Tfh/Tfr 平衡的调节机制：目前对于 Tfh 和 Tfr 细胞平衡的调节机制尚不完全清楚，需要更多的研究来阐明（PMID: 32720470）。

理论框架梳理

1. Tfh 细胞的功能：

   • Tfh 细胞主要通过分泌细胞因子（如 IL-21）和表达共刺激分子（如 ICOS 和 PD-1）来促进 B 细胞的分化和抗体的产生（PMID: 37187757）。
   • 在 SLE 中，Tfh 细胞的过度活化导致高水平的自身抗体产生，从而加重疾病症状（PMID: 38240853）。

2. Tfr 细胞的功能：

   • Tfr 细胞是 Tfh 细胞的一个亚群，具有抑制 Tfh 细胞和 B 细胞反应的能力（PMID: 37187757）。
   • 在 SLE 中，Tfr 细胞的功能受损，无法有效抑制 Tfh 细胞的过度活化，导致自身免疫反应的持续（PMID: 34240405）。

3. Tfh/Tfr 平衡的调节：

   • Tfh 和 Tfr 细胞之间的平衡对于维持正常的免疫反应至关重要。失衡可能导致自身免疫性疾病的发生和发展（PMID: 37408016）。
   • 低剂量 IL-2 治疗可以通过增加 Tfr 细胞的比例来恢复 Tfh/Tfr 平衡，从而缓解 SLE 的症状（PMID: 34094549）。

方法论评述

1. 定性研究方法：

   • 文献综述：通过对现有文献的综合分析，可以全面了解 Tfh 和 Tfr 细胞在 SLE 中的作用及其机制（PMID: 37187757）。
   • 病例报告：个别病例报告提供了丰富的临床信息，有助于发现新的研究线索（PMID: 38240853）。

2. 定量研究方法：

   • 流式细胞术：流式细胞术是检测 Tfh 和 Tfr 细胞比例及其表面标志物表达的主要方法（PMID: 34504495）。
   • ELISA：ELISA 用于检测血清中细胞因子和自身抗体的水平，评估 Tfh 和 Tfr 细胞的功能状态（PMID: 34094549）。
   • 动物模型：MRL/lpr 小鼠模型用于研究 SLE 的发病机制和治疗方法（PMID: 37408016）。

主要发现总结

1. Tfh 和 Tfr 细胞的表型和功能：

   • Tfh 细胞表达 CXCR5、ICOS 和 PD-1，分泌 IL-21，促进 B 细胞的分化和抗体的产生（PMID: 37187757）。
   • Tfr 细胞表达 CXCR5、ICOS 和 PD-1，同时表达 FoxP3，具有抑制 Tfh 细胞和 B 细胞反应的能力（PMID: 34240405）。

2. Tfh 和 Tfr 细胞在 SLE 中的异常：

   • SLE 患者的 Tfh 细胞比例增加，Tfr 细胞比例减少，导致 Tfh/Tfr 平衡失调（PMID: 38240853）。
   • Tfr 细胞的功能受损，表现为 FoxP3、CTLA-4 和 IL-2Rα 表达降低（PMID: 34240405）。

3. 低剂量 IL-2 治疗的效果：

   • 低剂量 IL-2 治疗可以增加 Tfr 细胞的比例，恢复 Tfh/Tfr 平衡，从而缓解 SLE 的症状（PMID: 34094549）。
   • IL-2 治疗还可以通过抑制 Tfh 细胞的过度活化，减少自身抗体的产生（PMID: 34094549）。

争议和辩论

1. Tfh 和 Tfr 细胞的分类标准：

   • 目前 Tfh 和 Tfr 细胞的分类标准尚未统一，不同的研究使用不同的表面标志物和功能特征来定义这些细胞（PMID: 37187757）。

2. Tfh/Tfr 平衡的调节机制：

   • Tfh 和 Tfr 细胞之间的平衡调节机制尚不完全清楚，不同的研究提出了不同的假设，如 IL-2 信号通路、E4BP4 转录因子等（PMID: 32720470, 32191636）。

3. 低剂量 IL-2 治疗的安全性和有效性：

   • 低剂量 IL-2 治疗在 SLE 中的应用仍处于初步阶段，其长期安全性和有效性需要更多的临床试验来验证（PMID: 34094549）。

研究限制

1. 样本量有限：

   • 多数研究的样本量较小，难以代表整个 SLE 患者群体，需要更大规模的临床研究来验证现有的发现（PMID: 38240853）。

2. 研究方法的局限性：

   • 流式细胞术和 ELISA 等传统方法在检测 Tfh 和 Tfr 细胞的功能时存在一定的局限性，需要结合单细胞测序等新技术来提高研究的精度（PMID: 37187757）。

3. 动物模型的适用性：

   • MRL/lpr 小鼠模型虽然广泛用于 SLE 的研究，但其病理特点与人类 SLE 存在差异，需要更多的临床前研究来验证动物模型的适用性（PMID: 37408016）。

未来研究方向

1. Tfh 和 Tfr 细胞的亚群分类：

   • 研究题目：Tfh 和 Tfr 细胞亚群的表型和功能特征
   • 研究价值：通过单细胞测序技术，详细解析 Tfh 和 Tfr 细胞的亚群分类及其功能特征，为 SLE 的精准治疗提供理论基础。
   • 方法：结合单细胞测序和流式细胞术，分析 SLE 患者和健康对照的 Tfh 和 Tfr 细胞亚群。
   • 预期创新点：发现新的 Tfh 和 Tfr 细胞亚群，揭示其在 SLE 发病机制中的作用。
   • 潜在影响：为 SLE 的个性化治疗提供新的靶点和策略。

2. Tfh/Tfr 平衡的调节机制：

   • 研究题目：E4BP4 转录因子在 Tfh/Tfr 平衡调节中的作用
   • 研究价值：探讨 E4BP4 转录因子在 Tfh 和 Tfr 细胞分化和功能中的作用，为 SLE 的治疗提供新的分子靶点。
   • 方法：利用基因敲除和过表达小鼠模型，结合体外细胞实验，研究 E4BP4 对 Tfh 和 Tfr 细胞的影响。
   • 预期创新点：揭示 E4BP4 在 Tfh/Tfr 平衡调节中的具体机制，发现新的治疗靶点。
   • 潜在影响：为 SLE 的治疗提供新的药物开发方向。

3. 低剂量 IL-2 治疗的长期效果：

   • 研究题目：低剂量 IL-2 治疗在 SLE 中的长期安全性和有效性
   • 研究价值：评估低剂量 IL-2 治疗在 SLE 中的长期安全性和有效性，为临床应用提供科学依据。
   • 方法：开展多中心、大样本的临床试验，监测患者在接受低剂量 IL-2 治疗后的免疫指标和临床症状。
   • 预期创新点：提供低剂量 IL-2 治疗在 SLE 中的长期疗效数据，推动其临床应用。
   • 潜在影响：为 SLE 患者提供一种新的、有效的治疗方案。

4. Tfh 和 Tfr 细胞在其他自身免疫疾病中的作用：

   • 研究题目：Tfh 和 Tfr 细胞在不同自身免疫疾病中的功能差异
   • 研究价值：比较 Tfh 和 Tfr 细胞在不同自身免疫疾病中的功能差异，为疾病的诊断和治疗提供新的思路。
   • 方法：收集不同自身免疫疾病患者的血液样本，通过流式细胞术和 ELISA 检测 Tfh 和 Tfr 细胞的比例及其功能状态。
   • 预期创新点：发现不同自身免疫疾病中 Tfh 和 Tfr 细胞的特异性变化，为疾病的精准治疗提供依据。
   • 潜在影响：推动自身免疫疾病的个体化治疗，提高治疗效果。

5. Tfh 和 Tfr 细胞的环境因素影响：

   • 研究题目：环境因素对 Tfh 和 Tfr 细胞功能的影响
   • 研究价值：探讨环境因素（如饮食、微生物群等）对 Tfh 和 Tfr 细胞功能的影响，为 SLE 的预防和治疗提供新的视角。
   • 方法：通过动物模型和人群研究，分析不同环境因素对 Tfh 和 Tfr 细胞功能的影响。
   • 预期创新点：揭示环境因素在 Tfh 和 Tfr 细胞功能调节中的作用，为 SLE 的预防和治疗提供新的干预手段。
   • 潜在影响：为 SLE 的综合防治提供新的策略，提高患者的生活质量。

结论

Tfh 和 Tfr 细胞在 SLE 的发病机制中发挥着重要作用。当前的研究主要集中在 Tfh 和 Tfr 细胞的功能、Tfh/Tfr 平衡的调节机制以及低剂量 IL-2 治疗的效果等方面。然而，Tfh 和 Tfr 细胞的分类标准、Tfh/Tfr 平衡的调节机制以及低剂量 IL-2 治疗的长期效果等方面仍存在争议和不足。未来的研究应进一步探讨 Tfh 和 Tfr 细胞的亚群分类、E4BP4 转录因子在 Tfh/Tfr 平衡调节中的作用、低剂量 IL-2 治疗的长期效果、Tfh 和 Tfr 细胞在其他自身免疫疾病中的作用以及环境因素对 Tfh 和 Tfr 细胞功能的影响，为 SLE 的精准治疗提供新的理论基础和实践指导。