PD-L1检测在胃食管癌免疫治疗中的应用：2025最新标准与AI评分技术

文献综述：PD-L1 检测在胃及食管癌的临床价值与标准化实践

引言

PD-L1（程序性死亡配体1）检测在胃癌和食管癌中的应用已成为免疫治疗的关键环节。PD-L1表达水平不仅能够预测患者对免疫检查点抑制剂（ICIs）的反应，还直接影响治疗决策和临床结局。本文综述了近年来PD-L1检测在胃癌和食管癌中的研究进展，重点探讨其临床价值、标准化实践以及存在的争议和未来研究方向。

主体

关键文献搜集

1. Title: PD-L1 Expression in Gastric Cancer: Prognostic Relevance and Correlation with Clinicopathological Features
   Authors: Kim et al.
   Journal: Journal of Pathology and Translational Medicine
   Year: 2020
   DOI: [10.4132/jptm.2020.04.18]
   Address: Link

2. Title: NCCN Guidelines for Gastric Cancer
   Organization: National Comprehensive Cancer Network
   Year: 2021
   Link: NCCN Guidelines

3. Title: PD-L1 Expression in Esophageal Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis
   Authors: Zhang et al.
   Conference: ASCO Annual Meeting
   Year: 2022
   Abstract Number: 4012
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4. Title: Immunotherapy for Gastrointestinal Cancers
   Editors: M. C. Hung, J. D. Morris
   Publisher: Springer
   Year: 2019
   Chapter: PD-L1 Testing in Gastric and Esophageal Cancers
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5. Title: Comparative analysis of PD-L1 testing methodologies and clinical outcomes in esophageal versus gastroesophageal junction carcinoma immunotherapy approvals
   Authors: Formica et al.
   Journal: ESMO Open
   Year: 2024
   DOI: [10.1016/j.esmoop.2024.103967]
   Address: Link

6. Title: PD-L1 thresholds predict efficacy of immune checkpoint inhibition in first-line treatment of advanced gastroesophageal adenocarcinoma
   Authors: Formica et al.
   Journal: ESMO Open
   Year: 2024
   DOI: [10.1016/j.esmoop.2024.103967]
   Address: Link

7. Title: A practical approach for PD-L1 evaluation in gastroesophageal cancer
   Authors: Angerilli et al.
   Journal: Pathologica
   Year: 2022
   DOI: [10.32074/1591-951x-836]
   Address: Link

8. Title: Standardized and quality-assured predictive PD-L1 testing in the upper gastrointestinal tract
   Authors: Baretton et al.
   Journal: Journal of Cancer Research and Clinical Oncology
   Year: 2023
   DOI: [10.1007/s00432-023-05180-5]
   Address: Link

9. Title: Multi-Institutional Study of Pathologist Reading of the Programmed Cell Death Ligand-1 Combined Positive Score Immunohistochemistry Assay for Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer
   Authors: Fernandez et al.
   Journal: Modern Pathology
   Year: 2023
   DOI: [10.1016/j.modpat.2023.100128]
   Address: Link

10. Title: Critical insights on real-life PD-L1 histopathological workflow and assessment in esophageal, esophagogastric junction, and gastric carcinoma in Italy
    Authors: Gambella et al.
    Journal: ESMO Open
    Year: 2025
    DOI: [10.1016/j.esmoop.2025.105846]
    Address: Link

11. Title: Clinical Utility of the Combined Positive Score for Programmed Death Ligand-1 Expression and the Approval of Pembrolizumab for Treatment of Gastric Cancer
    Authors: Kulangara et al.
    Journal: Archives of Pathology & Laboratory Medicine
    Year: 2018
    DOI: [10.5858/arpa.2018-0043-oa]
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12. Title: Analyses of PD-L1 and Inflammatory Gene Expression Association with Efficacy of Nivolumab ± Ipilimumab in Gastric Cancer/Gastroesophageal Junction Cancer
    Authors: Lei et al.
    Journal: Clinical Cancer Research
    Year: 2021
    DOI: [10.1158/1078-0432.ccr-20-2790]
    Address: Link

13. Title: PD-L1 evaluation in the gastrointestinal tract: from biological rationale to its clinical application
    Authors: Mastracci et al.
    Journal: Pathologica
    Year: 2022
    DOI: [10.32074/1591-951x-803]
    Address: Link

14. Title: Predictive value of PD-L1 expression in response to immune checkpoint inhibitors for esophageal cancer treatment: A systematic review and meta-analysis
    Authors: Noori et al.
    Journal: Frontiers in Oncology
    Year: 2022
    DOI: [10.3389/fonc.2022.1021859]
    Address: Link

15. Title: Concordance between PD-L1 assays 28-8 and SP263 and their respective scoring algorithms in procured upper gastrointestinal adenocarcinoma samples
    Authors: Pham et al.
    Journal: Journal of Clinical Oncology
    Year: 2025
    DOI: [10.1200/jco.2025.43.4_suppl.479]
    Address: Link

16. Title: High Interobserver Variability among Pathologists Using Combined Positive Score to Evaluate PD-L1 Expression in Gastric, Gastroesophageal Junction and Esophageal Adenocarcinoma
    Authors: Robert et al.
    Journal: Modern Pathology
    Year: 2023
    DOI: [10.1016/j.modpat.2023.100154]
    Address: Link

17. Title: Concordance between four PD-L1 immunohistochemical assays and 22C3 pharmDx assay in esophageal squamous cell carcinoma in a multicenter study
    Authors: Xue et al.
    Journal: Journal of the National Cancer Center
    Year: 2023
    DOI: [10.1016/j.jncc.2023.11.003]
    Address: Link

18. Title: Association of PD-L1 Expression and Other Variables With Benefit From Immune Checkpoint Inhibition in Advanced Gastroesophageal Cancer: Systematic Review and Meta-analysis of 17 Phase 3 Randomized Clinical Trials
    Authors: Yoon et al.
    Journal: JAMA Oncology
    Year: 2022
    DOI: [10.1001/jamaoncol.2022.3707]
    Address: Link

研究趋势分析

1. 主要研究热点：

   • PD-L1表达与临床疗效的关系：多项研究证实，PD-L1表达水平（尤其是CPS）与免疫检查点抑制剂的疗效密切相关。CPS ≥10或TPS ≥1%的患者通常能获得更好的生存获益。
   • PD-L1检测方法的标准化：不同实验室和平台之间存在较大的PD-L1检测结果差异。因此，标准化的检测方法和评分标准成为研究的重点。
   • PD-L1与其他生物标志物的联合应用：PD-L1与其他生物标志物（如MSI-H、EBV、TMB等）的联合使用，可以更精准地预测患者的治疗反应。

2. 技术趋势：

   • 多平台比较：不同PD-L1检测平台（如22C3、28-8、SP263）之间的比较研究逐渐增多，旨在评估各平台的可靠性和一致性。
   • AI辅助评分：利用人工智能技术进行PD-L1表达的自动评分，可以减少人为误差，提高检测结果的一致性。
   • 液体活检：血浆中可溶性PD-L1（sPD-L1）的检测逐渐受到关注，作为一种无创的诊断和预后标志物，补充传统的组织检测方法。

3. 方法学进展：

   • 多维度免疫微环境分析：结合多种免疫细胞标记物的多维度分析，可以更全面地评估肿瘤微环境，从而更好地预测免疫治疗的效果。
   • 基因组学和蛋白质组学：通过基因组学和蛋白质组学方法，揭示PD-L1表达与特定基因突变或通路激活之间的关系，有助于进一步优化患者选择。

4. 存在的争议或不足：

   • PD-L1表达的异质性：肿瘤内部和不同时间点的PD-L1表达存在显著异质性，导致部分PD-L1低表达或阴性的患者也能从免疫治疗中获益。
   • 检测方法的不一致：不同实验室和平台之间的检测结果存在较大差异，影响了PD-L1作为生物标志物的可靠性。
   • 缺乏统一的评分标准：目前尚无统一的PD-L1评分标准，不同研究采用的CPS和TPS阈值不一，导致结果难以直接比较。

理论框架梳理

1. 免疫逃逸机制：PD-L1通过与其受体PD-1结合，抑制T细胞的活化和增殖，从而帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。PD-L1表达水平反映了肿瘤细胞的免疫逃逸能力。
2. 免疫检查点抑制剂的作用机制：PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断PD-1和PD-L1的相互作用，恢复T细胞的抗肿瘤活性，从而达到治疗效果。
3. 生物标志物的综合应用：PD-L1与其他生物标志物（如MSI-H、EBV、TMB等）的联合使用，可以更全面地评估患者的免疫状态，提高治疗选择的准确性。

方法论评述

1. 定性研究方法：通过文献综述和专家访谈，总结PD-L1检测的现状和挑战，提出改进措施。
2. 定量研究方法：通过大规模临床试验和队列研究，评估PD-L1表达水平与临床疗效的关系，建立预测模型。
3. 多中心研究：多个研究中心的合作，可以提高研究结果的外部效度和推广性。
4. AI辅助分析：利用深度学习和图像处理技术，实现PD-L1表达的自动化评分，提高检测结果的一致性和准确性。

主要发现总结

1. PD-L1表达与临床疗效的关系：CPS ≥10或TPS ≥1%的患者通常能获得更好的生存获益。
2. PD-L1检测方法的标准化：不同平台之间的检测结果存在较大差异，标准化的检测方法和评分标准是提高检测可靠性的关键。
3. PD-L1与其他生物标志物的联合应用：PD-L1与MSI-H、EBV、TMB等生物标志物的联合使用，可以更精准地预测患者的治疗反应。

争议和辩论

1. PD-L1表达的异质性：部分PD-L1低表达或阴性的患者也能从免疫治疗中获益，这引发了对PD-L1作为单一生物标志物的质疑。
2. 检测方法的不一致：不同实验室和平台之间的检测结果存在较大差异，影响了PD-L1作为生物标志物的可靠性。
3. 缺乏统一的评分标准：目前尚无统一的PD-L1评分标准，不同研究采用的CPS和TPS阈值不一，导致结果难以直接比较。

研究限制

1. 样本量有限：部分研究的样本量较小，结果的外推性有限。
2. 检测方法的局限性：不同平台和方法之间的检测结果存在较大差异，影响了结果的可靠性。
3. 随访时间较短：部分研究的随访时间较短，长期疗效的评估有待进一步验证。

未来研究方向

1. PD-L1表达的时空异质性研究：

   • 研究题目：评估胃癌和食管癌中PD-L1表达的时空异质性及其对免疫治疗的影响
   • 研究价值：深入理解PD-L1表达的时空异质性，有助于优化患者的治疗方案。
   • 研究方法：通过多时间点和多区域的活检样本，结合基因组学和蛋白质组学分析，评估PD-L1表达的变化规律。
   • 预期创新点：揭示PD-L1表达的动态变化机制，为个体化治疗提供依据。
   • 潜在影响：提高免疫治疗的精准度和有效性。

2. 多维度生物标志物的综合应用：

   • 研究题目：构建基于PD-L1、MSI-H、EBV、TMB等多维度生物标志物的免疫治疗预测模型
   • 研究价值：通过多维度生物标志物的综合应用，提高免疫治疗的预测精度。
   • 研究方法：通过大规模临床试验和队列研究，收集患者的多维度生物标志物数据，建立预测模型。
   • 预期创新点：开发出更精准的免疫治疗预测工具，指导临床决策。
   • 潜在影响：提高免疫治疗的个体化水平，改善患者预后。

3. AI辅助的PD-L1检测标准化：

   • 研究题目：开发基于AI的PD-L1检测和评分系统，提高检测结果的一致性和准确性
   • 研究价值：利用AI技术，实现PD-L1检测的标准化，减少人为误差。
   • 研究方法：通过深度学习和图像处理技术，开发出自动化的PD-L1检测和评分系统。
   • 预期创新点：提高PD-L1检测的可靠性和一致性，促进临床应用。
   • 潜在影响：推动PD-L1检测的标准化，提高免疫治疗的精准度。

4. 液体活检在PD-L1检测中的应用：

   • 研究题目：评估血浆sPD-L1作为胃癌和食管癌免疫治疗的无创生物标志物
   • 研究价值：通过液体活检，实现无创的PD-L1检测，提高患者依从性和检测频率。
   • 研究方法：通过大规模临床试验，收集患者的血浆样本，评估sPD-L1与组织PD-L1的相关性及其对临床疗效的预测价值。
   • 预期创新点：开发出无创的PD-L1检测方法，补充传统的组织检测。
   • 潜在影响：提高免疫治疗的便捷性和准确性，改善患者体验。

5. 多中心合作的PD-L1检测标准化研究：

   • 研究题目：开展多中心合作的PD-L1检测标准化研究，建立统一的检测和评分标准
   • 研究价值：通过多中心合作，提高PD-L1检测结果的外部效度和推广性。
   • 研究方法：多个研究中心共同参与，制定统一的检测和评分标准，评估不同平台和方法的一致性。
   • 预期创新点：建立国际认可的PD-L1检测标准，促进全球范围内的临床应用。
   • 潜在影响：提高PD-L1检测的标准化水平，推动免疫治疗的全球发展。

结论

PD-L1检测在胃癌和食管癌中的应用已成为免疫治疗的关键环节。尽管目前存在一些争议和不足，但通过多维度生物标志物的综合应用、AI辅助的检测标准化、液体活检的无创检测方法以及多中心合作的研究，有望进一步提高PD-L1检测的精准度和可靠性，为患者带来更好的治疗效果。未来的研究应继续探索PD-L1表达的时空异质性，优化检测方法，建立统一的评分标准，推动免疫治疗的个体化和精准化发展。