HCM遗传机制如何突破单基因模型？2024多基因遗传新证据解读

MYH7基因中的截短（无义、剪接和移码）变异通常不会导致肥厚型心肌病（HCM）或其他心肌病的表型表现。其他编码收缩蛋白的基因，如MYL2、MYL3、TNNI3和CTNNA3，对单倍体不足和杂合截短变异也具有高度耐受性，不会表现出明显的HCM临床表型。然而，这些基因中的杂合无效突变在健康人群中富集（gnomAD v.4.2.0；2024年12月12日访问），可能作为“第二次打击”与其他显性突变结合时，或在纯合状态下，调节严重新生儿形式的外显率（Schmenger等，2022）。另一个重要的“第二次打击”变异来源是自发突变。在儿科队列中，收缩蛋白基因中的新生突变占HCM患者的9%（Parrott等，2020）。编码区和调控区的新生突变可以解释一些散发病例，在某些情况下可以模拟常染色体隐性遗传（Vadgama等，2022）。携带多个收缩蛋白基因突变的患者比例最初报告为所有基因型阳性先证者的3.6%至8%，具体取决于数据来源（Fourey等，2017；Maron等，2012）。传统范式认为HCM是一种孟德尔遗传病，主要以常染色体显性方式遗传（2014）。假设不同等位基因上的突变是独立事件，HCM队列中双突变的预期频率不应超过一般人群中的HCM患病率，即全球每500人中有1例，没有显著的种族差异（Ommen等，2024）。应用当前的致病性标准后，只有0.5%的罕见变异可被认为是双击突变（Fourey等，2017），这与HCM的传统患病率估计一致。越来越多的常染色体隐性HCM形式存在，其中杂合突变携带者具有年龄依赖性的外显率和轻度临床表型（Andersen等，2012；Herkert等，2020；Mavilakandy和Ahamed，2022）。隐性和二基因HCM变异在儿科队列中可能更为丰富，可能在高度近亲繁殖且研究不足的人群中更为常见（Allouba等，2023；Lipov等，2023；Marston等，2021）。显然，HCM的单基因模型可能是对真实遗传因果关系的严重简化。最近的研究已将HCM的概念转向更可靠的半显性或多基因模型（Lipov等，2023）。