如何通过线粒体氧化应激靶向治疗癌症？LONP1/CLPP调控机制详解

背景：癌细胞高度依赖线粒体来满足其能量需求和致癌代谢物，具有较高的线粒体负荷，通常与侵袭性、侵入性和转移性表型相关。线粒体活性氧（mtROS）在癌症中起着因果作用，代表了癌症的阿喀琉斯之踵，因为过量的mtROS会导致蛋白质错误折叠/聚集，通过蛋白毒性应激引起细胞死亡。此外，线粒体氧化应激诱导的细胞死亡的详细机制仍不清楚。 方法：通过MTT测定、克隆形成试验、活细胞成像和流式细胞术评估细胞生长。通过分光光度法研究细胞内ROS、mtROS、谷胱甘肽和抗氧化剂水平。通过RNA测序和Western印迹分析阐明潜在机制。使用同基因小鼠模型评估体内疗效。 结果：我们使用了一种靶向线粒体的试剂来破坏线粒体的氧化还原平衡。在不同来源的肿瘤中，如肺、乳腺、前列腺、骨、皮肤、宫颈和肝脏，三阴性乳腺癌（TNBC）对线粒体氧化应激表现出最高的敏感性。与亲本化合物相比，靶向线粒体的试剂在杀死TNBC方面的效果提高了39倍。我们观察到不同癌细胞系中的线粒体负荷与其对线粒体氧化应激的敏感性之间可能存在相关性。转录组分析显示，对未折叠和/或错误折叠蛋白质的生物反应丰富，这些反应由两个关键蛋白酶Lon蛋白酶1（LONP1）和酪蛋白溶素P（CLPP）调控，它们控制线粒体蛋白质稳态。生物信息学分析显示，乳腺癌患者中这些蛋白酶的表达增强，并且存在强烈的正相关关系，其中TNBC的表达最高。此外，同时过表达LONP1和CLPP的乳腺癌患者出现早期复发。线粒体氧化应激触发了LONP1和CLPP的天然功能形式减少和聚集形式增加，从而破坏了线粒体蛋白质稳态。有趣的是，正常细胞中未观察到这种变化。从机制上讲，过量的mtROS诱导蛋白毒性应激和线粒体功能障碍，最终导致体外和体内的生长抑制。 结论：我们的研究表明，线粒体负荷和mtROS的诱导以及同时抑制LONP1和CLPP以诱导蛋白毒性应激，可能是癌症治疗的新靶点。