黄精养肌汤如何通过SIRT1/ATF5通路改善肌少症？2024机制研究突破

背景：肌少症是一种与年龄相关的进行性疾病，特征为骨骼肌质量、力量和功能的丧失。线粒体功能障碍和蛋白质稳态受损在其发病机制中起着核心作用，然而，目前尚缺乏有效的药物干预措施。黄精养肌汤（HJYJD）是一种传统中药方剂，在管理与年龄相关的肌肉萎缩方面显示出令人鼓舞的临床效果，但其机制尚不清楚。目的：本研究旨在探讨HJYJD在缓解与年龄相关的肌少症方面的治疗效果及其潜在机制。方法：采用UPLC-Q-TOF/MS鉴定HJYJD的化学成分。使用老年SAMP8小鼠和D-半乳糖诱导的C2C12肌细胞来评估HJYJD的治疗效果。通过行为测试、组织学分析、透射电子显微镜、免疫荧光、生化检测、Western印迹、qRT-PCR和线粒体功能探针评估肌肉功能、肌管分化、细胞衰老、氧化应激和线粒体功能。进行了非靶向代谢组学和转录组测序以探索调控通路。通过qRT-PCR、Western印迹和免疫荧光验证了关键分子标志物。此外，使用siRNA介导的敲低和药理学抑制探讨了SIRT1/ATF5-线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）信号轴的作用。结果：HJYJD显著改善了肌少症小鼠的肌肉质量、力量、协调性和耐力，并减轻了肌管中的细胞衰老和肌肉萎缩。HJYJD治疗改善了氧化应激，改善了线粒体形态、膜电位和ATP生成。多组学数据显示，HJYJD调节了与线粒体功能相关的关键代谢和蛋白质折叠途径。从机制上讲，HJYJD激活了UPRmt，表现为ClpP、LONP1、HSP60和HSP10的上调。这些效应在UPRmt抑制时被消除。此外，HJYJD促进了SIRT1和ATF5的表达，而SIRT1/ATF5的沉默抑制了UPRmt的激活和线粒体恢复，表明SIRT1/ATF5介导了HJYJD诱导的UPRmt激活。结论：HJYJD通过激活SIRT1/ATF5介导的UPRmt途径，缓解了骨骼肌衰老和线粒体功能障碍。这些发现为HJYJD的治疗潜力提供了新的机制理解，并支持其作为肌少症潜在干预措施的进一步开发。