LONP1蛋白酶如何调控？2024线粒体靶向治疗新策略详解

Lon蛋白酶同源物1（LONP1）是一种ATP依赖性的线粒体蛋白酶，对维持蛋白质稳态、生物能量代谢和细胞稳态至关重要。LONP1在蛋白质质量控制、线粒体DNA维护和氧化磷酸化系统（OXPHOS）调节中发挥关键作用，特别是在应激条件下。LONP1的失调与多种病理状态有关，包括癌症、代谢紊乱和生殖疾病，使其成为有前景的药理学靶点。本综述考察了调节LONP1活性的化合物，并将其分为抑制剂和激活剂。抑制剂如CDDO及其衍生物选择性地靶向LONP1，损害线粒体蛋白水解，诱导蛋白质聚集，并促进凋亡，尤其是在癌细胞中。化合物如Obtusilactone A和蛋白酶体抑制剂（例如MG262）表现出强烈的细胞毒性，进一步扩展了治疗领域。相反，LONP1激活剂，包括青蒿素衍生物和84-B10，可以恢复线粒体功能，保护机体免受多囊卵巢综合征（PCOS）和急性肾损伤（AKI）等疾病的侵害。未来的研究应集中于提高这些调节剂的特异性、生物利用度和药代动力学。结构生物学和药物发现的进步将促进新型LONP1靶向疗法的发展，解决由线粒体功能障碍和蛋白质稳态失衡驱动的疾病。