CAR-T治疗后抗原丢失机制及预防策略

靶标抗原（Ag）丢失是CAR-T治疗后免疫逃逸的主要机制，临床试验中有9%到25%的患者表现出抗原调变（12）。目前用于治疗抗原阴性复发的主要策略是靶向替代肿瘤抗原；一种靶向CD22的CAR-T产品已经显示出对CD19靶向CAR耐药的癌症有前景（53）。这种方法的主要局限性在于，对于大多数肿瘤，无法识别出替代的、均一表达的、高度肿瘤特异性的表面抗原。因此，预防复发的抗原非依赖性方法优于顺序抗原靶向疗法。 在解释CD19-CAR-T试验数据时，常常忽视了肿瘤的异质性和治疗效果与肿瘤靶标表达之间的缺乏相关性（3, 27）。我们对ZUMA-1的肿瘤转录组数据分析表明，FAS表达可以预测CAR-T治疗患者的长期预后，即使靶标抗原表达不能。相应地，我们的小鼠CAR-T模型显示，只有当Fas信号传导完整时，抗原异质性和同质性肿瘤才会表现出相似的反应。因此，我们提出，Fas介导的旁观者效应可能已经在CAR-T治疗的患者中发生，清除抗原丢失变异体。这一机制为改进抗原导向疗法提供了一种新的治疗思路：靶向肿瘤细胞之间的邻近关系，而不是寻找新的抗原。未来的研究可以通过量化肿瘤Fas和抗原表达的分布及其与浸润的抗原特异性T细胞的空间关系来获益。