YKT6蛋白如何调控突触可塑性？2024神经退行性疾病机制突破

La función de YKT6 va mucho más allá del campo del cáncer; desempeña un papel crucial en el mantenimiento de la función normal del sistema nervioso y en las enfermedades relacionadas, así como en una amplia gama de procesos fisiopatológicos, lo que subraya su significado universal como componente de la maquinaria celular básica. En el sistema nervioso, YKT6 es una base molecular para la plasticidad sináptica y el aprendizaje y la memoria, siendo un participante clave en la potenciación a largo plazo (LTP). Los estudios han demostrado que YKT6 se expresa altamente en el hipocampo de los mamíferos y se localiza en las espinas sinápticas. Durante la inducción de LTP, YKT6 regula la inserción de los subtipos de receptores de glutamato GluA1 y GluA2 desde la vía secretoria a la membrana postsynaptica, aumentando su expresión en la superficie. La pérdida de función de YKT6 afecta la morfología de las espinas sinápticas, la dinámica del pool de vesículas sinápticas y la amplitud y frecuencia de las corrientes postsinápticas excitatorias miniatura [7]. Este hallazgo vincula directamente el transporte de membranas de la vía secretoria con los mecanismos dependientes de la síntesis proteica de la plasticidad sináptica. Más importante aún, el mal funcionamiento de YKT6 está estrechamente relacionado con las enfermedades neurodegenerativas. Su pérdida de función está asociada a la patología de α-sinucleína, que es una marca de la enfermedad de Parkinson y la demencia con cuerpos de Lewy. El mal plegamiento de la α-sinucleína perturba la LTP en el hipocampo, y la pérdida de YKT6 puede ser un eslabón en este proceso [7]. Como se mencionó anteriormente, en modelos de PD, la agregación de α-sinucleína interfiere con la modificación lipídica y la función de YKT6, lo que conduce a un defecto en la fusión autofágica-lisossómica; por el contrario, la restauración de la función de YKT6 mediante inhibidores de la protein-farnesiltransferasa puede rescatar el flujo autofágico y promover la eliminación de α-sinucleína [12, 21]. Además, en un modelo celular de nefrocitos de drosófilas, YKT6 y las proteínas SNARE Syntaxin7 y Synaptobrevin fueron identificadas como factores protectores que antagonizan la toxicidad celular del alelo de riesgo de apolipoproteína L1 (APOL1). El sobreexpresión de estas proteínas SNARE reduce la toxicidad causada por APOL1, lo que proporciona nuevas ideas terapéuticas para las enfermedades renales asociadas con APOL1 [23]. En un estudio reciente, la genética humana ha vinculado por primera vez las variantes de sentido erróneo homocigotas del gen YKT6 con enfermedades mendelianas. Los individuos que portan las variantes YKT6 p.(Tyr185Cys) o p.(Tyr64Cys) presentan retraso en el desarrollo, algunos con una grave enfermedad hepática infantil progresiva y riesgo de carcinoma hepatocelular. Modelos de drosófilas confirmaron que estas variantes son alelos de pérdida parcial de función, dañando su función en el tejido adiposo (similar al hígado) y el sistema nervioso central, lo que explica la fenotipología hepática y cerebral de los pacientes [24]. En otros procesos fisiopatológicos, YKT6 también es esencial. En el campo de la toxicología ambiental, la toxicidad del plomo en los nefrocitos tubulares (HK-2) se realiza en parte mediante la disminución de miR-584-5p, lo que resulta en un aumento de la expresión de YKT6. El aumento de YKT6 perturba el equilibrio de la vía autofágica-lisossómica-exosómica, lo que lleva a un aumento de los autofagosomas, una disminución de la actividad lisossómica y un aumento en la secreción de exosomas, lo que finalmente agrava el daño celular [25]. En parásitos protozoarios, un homólogo de YKT6 fue identificado como una de las proteínas isopreniladas clave que regulan el transporte endocítico, siendo crucial para la toma de nutrientes del huésped por parte del parásito, lo que proporciona un nuevo objetivo para el desarrollo de medicamentos antiparasitarios [26]. En resumen, YKT6 es una molécula clave para mantener la función sináptica del sistema nervioso y prevenir la toxicidad por agregación proteica, cuya pérdida de función conduce directamente a enfermedades neurodegenerativas y enfermedades hepáticas cerebrales hereditarias. Al mismo tiempo, juega un papel importante en una amplia gama de actividades biológicas, incluyendo el metabolismo, la respuesta a toxinas e incluso la infección parasitaria, lo que demuestra plenamente la universalidad e importancia de su función en la biología celular básica.