OGDHL如何通过核定位诱导DNA损伤？2024肝细胞癌靶向治疗新机制

α-酮戊二酸脱氢酶样蛋白（OGDHL）被认为是α-酮戊二酸脱氢酶复合体（OGDH复合体）中OGDH的同工酶，该复合体负责降解葡萄糖和谷氨酸。已有研究表明，OGDHL通过其酶活性依赖的方式重新编程谷氨酰胺代谢，从而抑制肝细胞癌（HCC）的进展。然而，OGDHL的潜在亚细胞定位及其非经典功能尚不明确。我们研究了OGDHL的表达及其对HCC进展的影响。通过应用多种分子生物学技术，我们在体外和体内揭示了OGDHL诱导的HCC细胞DNA损伤的潜在机制。携带OGDHL的腺相关病毒（AAV）在小鼠HCC模型中表现出治疗效果，并延长了生存时间。OGDHL在体外和体内均可诱导HCC细胞的DNA损伤。我们还观察到，OGDHL在HCC细胞中具有核定位，且OGDHL诱导的DNA损伤与其酶活性无关。从机制上讲，研究表明OGDHL在核内与CDK4结合，抑制CAK介导的CDK4磷酸化，进而减弱E2F1信号通路。E2F1信号通路的抑制下调了嘧啶和嘌呤的合成，从而通过dNTP耗竭诱导DNA损伤。我们阐明了OGDHL的核定位及其非经典功能，即诱导DNA损伤，这表明OGDHL可能成为HCC的潜在治疗靶点。