这项研究发现细胞极性蛋白Par3意外地定位于线粒体，并直接与α-酮戊二酸脱氢酶（OGDH）复合体相互作用。通过与OGDH复合体结合，Par3限制了三羧酸（TCA）循环通量和谷氨酰胺驱动的呼吸。这种相互作用揭示了一种新的代谢调节机制，其中Par3作为OGDH的内源性变构抑制剂发挥作用。进一步的研究表明，Par3的缺失代表了一种潜在的代谢脆弱性，可以在肝细胞癌（HCC）中进行治疗性靶向，因为Par3缺陷型肿瘤对使用CPI-613的OGDH药理学抑制敏感。总之，这项研究引入了细胞极性蛋白与细胞代谢之间的新联系。然而，仍有一些关键证据需要完全确认和进一步澄清。因此，该手稿在被接受之前需要进行进一步的重大修订。
主要评论：
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在结果部分“Par3通过TOM/TIM途径意外定位于线粒体”，虽然相互作用数据（图1L-O）和MTS定位（图1F-H）非常有说服力，但它们并未证明TOM/TIM机器对Par3导入的必要性。通过干扰前导序列导入（例如，耗尽TOM20、TOM40或TIM23）并展示线粒体Par3减少的情况，可以因果地将TOM/TIM途径与导入联系起来。没有这些测试，尽管有强烈的定位和相互作用证据，但声明中的“通过TOM/TIM”部分仍然是推断性的。
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在结果部分“Par3直接与OGDH相互作用以变构抑制OGDH复合体的活性”，Par3-OGDH相互作用发生的亚细胞区室未直接证明。虽然共定位（图2C）和邻位连接分析（PLA）（图2D，图S2A）表明靠近线粒体的接近性，但它们并不能确定Par3-OGDH结合是在线粒体内还是在混合细胞裂解物中发生。如果共免疫沉淀（co-IP）（图2E-2F）来自全细胞裂解物，则不能排除胞质相互作用。OGDH样蛋白已被观察到具有意外的亚细胞定位，包括核定位而非线粒体定位。基质限制的共免疫沉淀或蛋白酶保护的线粒体共免疫沉淀可以解决这一空白。
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在结果部分“靶向Par3-OGDH轴抑制HCC进展”，由于CPI-613是OGDH和PDH的双重抑制剂，因此CPI-613在Par3缺陷细胞中的抗增殖效应是由OGDH依赖还是由PDH抑制介导尚不清楚。当OGDH耗尽时CPI-613效应的丧失或当PDH改变时转化为敏感性，有望阐明OGDH抑制的归属。
