川崎病泼尼松龙治疗研究：3期试验显示冠状动脉病变发生率无显著改善

在这一项3期、开放标签、随机试验中，我们观察到，在急性川崎病患者的标准治疗中添加泼尼松龙，并未降低疾病发作后1个月冠状动脉病变的发生率（泼尼松龙加标准治疗组为16.0%，单独标准治疗组为13.8%）。两组在救援治疗的临床使用、CRP水平的下降、发热持续时间以及3个月冠状动脉病变进展或中至巨大动脉瘤的发生方面也具有临床相似性。我们的主要发现与北美试验一致，但与RAISE试验的结果相矛盾。试验人群的不同可能部分解释了这种矛盾：RAISE纳入了对IVIG有高耐药风险且基线时无冠状动脉病变的参与者，而我们的试验则不论IVIG耐药风险或冠状动脉状态如何，均纳入了参与者。在这项试验中，基线时冠状动脉病变的参与者的百分比（z评分≥2.0的为27.3%，z评分≥2.5的为16.2%）与使用类似定义的几项队列研究中的比例相似。在基线时无冠状动脉病变的预设亚组中，结果也是一致的。此外，由于不同试验中冠状动脉病变的定义不同，可能阻碍了1个月发病率的比较，我们采用了RAISE中使用的日本标准进行了敏感性分析，检测到了类似的组间差异。我们的试验表明，在未经选择的患者中，使用辅助糖皮质激素（一种抗炎药物）在减少冠状动脉病变方面并不优于标准治疗。这种抗炎作用与冠状动脉益处之间的分离，也见于其他干预措施，如大剂量阿司匹林，突显了抑制炎症与预防冠状动脉病变之间的关系尚不清楚。对IVIG耐药的参与者在接受泼尼松龙加标准治疗后的冠状动脉病变风险高于单独接受标准治疗的参与者，但由于样本量较小和基线不平衡（表S8），需要谨慎解读。本试验的大样本量提供了足够的统计功效和可靠的主结果估计。我们的试验从中国不同地理区域的28家医院招募了具有广泛特征的患者，从而获得了代表性的中国川崎病患者样本（表S13）。这些因素增强了在中国的普适性。其他优势包括主结果的高随访率，以及对川崎病急性期的全面数据收集。我们的试验存在某些局限性。首先，由于每个站点而非核心实验室进行结局测量，存在信息偏倚的风险，尽管遵守标准化协议和按站点分块随机化应有助于最小化这种风险。其次，由于2019冠状病毒病疫情期间试验入组低于预期，脱落率超过了最初估计的5%。随后将估计值修订为10%，最终样本量达到了目标，这表明对结果的影响最小。第三，不符合纳入标准的参与者被纳入了主分析。鉴于此类参与者的比例很小，且在符合方案集（包括已随机分配、接受了指定治疗并遵循了方案的参与者）中的结果一致，总体发现似乎是可靠的。第四，亚组和探索性分析的样本量不足，因此需要未来的研究来确认。第五，由于随访仍在进行中，目前的分析中未包括方案规定的6个月和1年的数据。在我们的试验中，对于中国患有川崎病的儿童，在标准初始治疗中添加糖皮质激素并未减少1个月时冠状动脉病变的发生率。未来的研究需要更好地评估糖皮质激素或其他免疫调节疗法的长期治疗和随访，以减轻川崎病患者的冠状动脉疾病负担。