CPI-613作用机制解析：如何验证OGDH与PDH双重抑制的靶点特异性？

该研究未能确定CPI-613在Par3缺陷细胞中的抗增殖作用是否依赖于OGDH而不是通过PDH抑制或其他脱靶机制介导的。CPI-613是一种OGDH和PDH的双重抑制剂（图5A及引用文献），文献已证实其能同时失活这两个靶点[1]。然而，该论文未在OGDH敲低或OGDH救援背景下测试CPI-613的反应，也未干扰PDH以分离靶点贡献（图5C–5F，5H–5J）。这一局限性在CPI-613的研究中普遍存在，研究通常依赖于药物抑制而没有进行遗传验证[2][3]。没有表型分析（例如，当OGDH耗竭时CPI-613效应丧失，或当PDH改变时转化为敏感性）或使用OGDH选择性化学类型，对OGDH抑制的因果归因仍属推断而非实证。