神经退行性疾病如何从蛋白质积累转向细胞逻辑崩溃？2025多维机制解析

神经退行性疾病越来越被认为不仅仅是一种蛋白质积累的线性轨迹，而是一个多维度的生物组织崩溃，涉及细胞内信号传导、转录身份、蛋白质稳态完整性、细胞器通信和网络级计算。本综述旨在整合新兴框架，将神经退行性疾病（ND）重新定位为解释性细胞逻辑的渐进性瓦解，而不仅仅是蛋白质聚集或突触丧失的最终结果。讨论旨在详细映射关键信号通路（包括PI3K-AKT-mTOR、MAPK、Wnt/β-连环蛋白和综合应激反应级联）如何在空间和时间上发生解体。特别关注RNA结合蛋白（如TDP-43、FUS、ELAVL2）、m6A表观转录组修饰因子（如METTL3、YTHDF1、IGF2BP1）和非经典翻译后修饰（如SUMO化、巴豆酰化）在破坏翻译保真度、蛋白质稳态和亚细胞靶向中的作用。在细胞器水平上，综述力求突出核糖体相关质量控制（RQC）、自噬体-溶酶体融合机制（STX17、SNAP29）和线粒体进出系统（TIM/TOM复合体）的失败如何产生累积应激并损害神经元分拣。这些功能障碍因线粒体蛋白酶过载（LONP1、CLPP）、UPR适应不良和相变应激颗粒（特别是ALS和FTD背景下）的形成而加剧，后者会隔离核质运输蛋白和核糖体亚单位。突触解组装不仅被视为下游事件，还被视为早期临界点，由受损的PSD支架、异常的内体循环（Rab5、Rab11）、补体介导的修剪（C1q/C3-CR3轴）和与PV中间神经元衰减相关的兴奋-抑制失衡驱动。利用单细胞和空间转录组学的见解，综述展示了区域对蛋白质稳态和代谢应激的易感性如何与信号噪声汇聚，导致核心网络（如DMN、SN和FPCN）内的熵吸引子崩溃。通过将神经退行性疾病视为细胞和网络意义构建的主动丧失——协调信号解释、分拣优先级和适应性响应的崩溃——综述旨在支持一个更整合的概念模型。在这种情况下，治疗方向可能从损害控制转向恢复高维神经元自主性的策略，包括以下要素：可编程蛋白质组靶向剂（如PROTACs）、工程自噬适配器、基于CRISPR的BDNF增强子、线粒体门控稳定剂和胶质外泌体神经工程。这一综合旨在为将神经退行性疾病不仅视为积累障碍，而且视为细胞推理的系统级失败提供一个转化框架——这一视角可能为未来的基于韧性的干预和精确神经修复提供指导。