如何通过靶向铁死亡治疗动脉粥样硬化？2024分子机制突破

先进的动脉粥样硬化是急性心血管事件的病理基础，尽管采用现代治疗方法，仍存在显著的复发临床事件的残余风险。泡沫细胞巨噬细胞的死亡是斑块进展的主要贡献者，但其潜在机制尚不清楚。整体和单细胞RNA测序显示，在先进的动脉粥样硬化中，大量铁积累促进了泡沫细胞巨噬细胞的铁死亡，尤其是在髓系细胞表达触发受体2（TREM2低表达）的泡沫细胞巨噬细胞中。这一亚群表现出代谢特征，氧化磷酸化（OXPHOS）水平较低，增加了铁死亡的敏感性。从机制上讲，血红素加氧酶1（HMOX1）与乳酸脱氢酶B（LDHB）的相互作用增强，使Lon蛋白酶1（LONP1）能够降解线粒体转录因子A（TFAM），导致线粒体功能障碍和铁死亡。给予线粒体靶向活性氧（ROS）清除剂MitoTEMPO（线粒体靶向TEMPO）或LONP1抑制剂硼替佐米恢复了泡沫细胞巨噬细胞的线粒体稳态，并减轻了动脉粥样硬化。综上所述，我们的研究阐明了泡沫细胞巨噬细胞铁死亡的细胞和分子机制，为治疗先进的动脉粥样硬化提供了潜在的治疗策略。