YKT6如何调控自噬体-溶酶体融合？2024最新分子机制详解

自噬是一种重要的生物途径，细胞通过它降解和回收细胞内成分，以维持稳态，其中自噬体与溶酶体的融合构成了降解过程的关键最后一步。最近的研究确立了YKT6在这些融合事件中的不可或缺作用，并揭示了其在多个层面上的调节机制。 YKT6直接参与介导自噬体与溶酶体融合的SNARE复合物组装过程。多年来，STX17-SNAP29-VAMP8复合物被认为是介导这些融合事件的核心SNARE机器。然而，新的证据表明，YKT6并不是独立于这一途径工作，而是以“启动器”或“预融合”的形式参与。研究表明，YKT6可以通过其SNARE结构域与自噬体上的STX17和通用的SNAP29形成稳定的三聚体复合物（YKT6-SNAP29-STX17）。这种复合物的存在促进了VAMP8被YKT6取代，从而形成最终的STX17-SNAP29-VAMP8复合物，该复合物具有更强的膜融合能力。因此，YKT6-SNAP29-STX17复合物作为“启动器”，促进脂质和内容物的混合，增加自噬流。此外，在果蝇幼虫的唾液腺中，YKT6与Syntaxin13和SNAP29形成另一个SNARE复合物，介导LAMP1阳性运输囊泡与分泌颗粒的融合，控制分泌颗粒的成熟和通过胞吐自噬的降解，从而扩展了YKT6在溶酶体降解途径中的作用。 YKT6的功能受到上游信号通路的精确调控，其中磷酸化修饰是一个关键机制。研究表明，ULK1（酵母中的Atg1）可以催化YKT6的磷酸化修饰。这种磷酸化在酵母、哺乳动物和线虫中都是保守的。ULK1依赖的磷酸化损害YKT6的功能，导致自噬体形成缺陷和自噬体-溶酶体融合缺陷，从而在应激条件下降低细胞存活率。这揭示了自噬启动信号如何通过修饰融合机器来调整整个自噬过程的时间和效率。 与高尔基体复合物相关的蛋白质也调节由YKT6介导的自噬融合。在葡萄糖缺乏条件下，高尔基体结合蛋白GORASP2位于自噬体表面。其缺失不仅影响吞噬体的闭合过程，还削弱RAB7A的活性和两个SNARE复合物（STX17-SNAP29-VAMP8和YKT6-SNAP29-STX7）的组装。这表明，GORASP2作为激活RAB7A-HOPS-SNARE膜融合机器的平台蛋白，辅助SNARE蛋白（如YKT6）完成自噬体的成熟和融合。 YKT6的脂质修饰是其在自噬相关膜结构中定位和功能的先决条件，而这一过程在病理条件下容易受到干扰。在帕金森病（PD）模型中，α-突触核蛋白的聚集会增加法尼基转移酶（FTase）的活性，但悖论地导致功能性YKT6和膜结合型YKT6的减少，可能是由于脂质修饰或正确构象的破坏。YKT6的丢失进而损害与SNAP29形成的复合物，严重损害自噬体-溶酶体的融合，导致自噬流阻断和有毒蛋白的进一步积累。有趣的是，法尼基转移酶抑制剂（FTIs）的治疗可以恢复YKT6的活性形式，促进溶酶体水解酶的转运，增加自噬-溶酶体融合，加速α-突触核蛋白的清除，为PD提供了一种新的治疗策略。 总之，YKT6通过形成启动复合物直接引导自噬体-溶酶体的融合，这一功能受到ULK1磷酸化、高尔基体结合蛋白和自身脂质修饰状态的调节。在神经退行性疾病中，YKT6功能的丧失是自噬缺陷的关键因素，恢复其功能成为一种潜在的治疗策略。