胃癌早期检测如何实现？2025液体活检与cfMethyl-Seq技术突破

关于开发用于胃癌（GC）早期检测的循环无创生物标志物，特异性较高的生物标志物可以为胃部提供额外的信心，并表明GC生物标志物的稳健性。高度特异于GC的生物标志物将降低假阳性率，从而有助于临床实践。检测在特定器官中高表达的失调基因可以使癌症位置的发现变得更加容易。例如，KRAS突变在健康个体中很少被识别，这使得这些突变具有高度的癌症特异性。然而，在循环中检测KRAS突变并不能帮助确定癌症的位置，因为KRAS突变可能发生在多种癌症类型中。使用GC特异性驱动基因的候选者，如CDH1和RhoA，可能增加其作为GC诊断生物标志物的特异性 [96]。越来越多的证据表明，某些从特定器官释放的细胞外囊泡（EVs）保留了组织特异性的分子特征。最近有报道称，肿瘤细胞特异性分子，即循环外泌体衍生的lncRNA-GC1，可用作检测早期胃癌（EGC）和监测疾病进展的生物标志物 [42]。有趣的是，一项临床研究（ClinicalTrials.gov标识符NCT05397548）调查了循环外泌体lncRNA-GC1是否能够支持胃癌的早期检测和进展监测。因此，测量癌症特异性外泌体的ncRNA含量可能进一步提高作为GC诊断生物标志物的癌症特异性。获得的DNA甲基化状态可能是组织特异性的，并在致癌过程中得以维持，检查这种状态可能有助于发现原发肿瘤 [97]，这表明基于DNA甲基化的生物标志物可能具有提供关键信息以指导后续临床决策的额外潜力。通过高深度靶向亚硫酸氢盐测序分析大量甲基化位点，已识别出多种癌症类型；这些面板包括DEEPGEN™、CancerSEEK、PanSEER、cfMeDIP-seq、GRAIL、IvyGene® 和stMCEDs。使用这些面板，在癌症患者中获得了极高的检出率 [98]。然而，早期疾病患者的GC特异性有限。一种成本效益高的实验方法，称为无细胞DNA甲基化组测序（cfMethyl-Seq），对cfDNA的全基因组甲基化进行了分析，与全基因组亚硫酸氢盐测序相比，在CpG岛区域提供了超过12倍的富集 [99]。通过整合四种标记类型，即癌症特异性高甲基化标记、组织高甲基化标记、癌症特异性低甲基化标记和组织低甲基化标记，cfMethyl-Seq模型显示AUC为0.974（95% CI: 0.926-0.998），在多个器官（包括胃癌）中实现了97.9%的特异性和80.7%的敏感性（95% CI: 68.6%-90.7%）。 综上所述，通过新兴的机器学习方法获得的多个参数和多个分析物的组合将有助于解决EGC检测的挑战。克服癌症生物标志物转化为临床实践的限制将需要开发高通量、多路复用技术，这些技术可以轻松地纳入临床环境，以及大规模的前瞻性研究和干预性临床试验，采用标准化的标本处理和数据收集程序。 结论 对胃癌分子遗传学和表观遗传学的深入了解已经促进了胃癌筛查分子标志物检测的发展。液体活检作为一种有前景的未来筛查技术正在兴起，因为它只需一个样本且标本采集简便。新技术的进步，如甲基化测序和多组学分析，以及快速的全球检测能力，使得识别新的潜在生物标志物成为可能，从而有助于胃癌的早期检测。