基因致病性评估指南：ACMG标准与HCM突变分析技术

通过基因检测识别的遗传变异的致病性评估需要应用多个不同层次的标准：人群和家族分布、计算机预测（in silico）和实验（功能）数据。证据代码PS3（支持对基因或基因产物有害影响的已建立的功能研究）（Richards等，2015年）对最终的致病性分类有重要贡献。PS3（功能性效应）与PM2（在人群中罕见）的结合足以将遗传变异归类为LP（IV类）。使用这一标准时，ACMG（2015年）指南特别强调功能研究应经过验证、稳健且可重复（Richards等，2015年）。对于肥厚型心肌病（HCM），在不同实验室进行的类似实验设置中，特定突变通常会表现出相同的目标蛋白、整个肌节收缩性和模型细胞特性的影响。自然地，这可能隐含地扩大了对突变在器官（心脏内肥厚表型）和有机体水平（疾病的发展过程，包括发病年龄、进展、体表和心脏内ECG以及SCD风险）的影响的可重复性和稳定性的期望。世界各地进行了广泛的研究以揭示HCM的基因型-表型相关性，结果表明，特定患者的突变与其临床表型之间的关系比预期的要不可预测得多。