LONP1如何通过ACO2调控铁死亡促进肝癌生长？2024机制研究详解

背景：Lon蛋白酶1（LONP1）是一种由核DNA编码的高度保守的三磷酸腺苷（ATP）依赖性蛋白酶，维持线粒体蛋白质平衡并调节细胞应激的适应性反应。LONP1功能障碍最终导致各种形式的细胞和组织损伤。本研究探讨了LONP1在肝细胞癌（HCC）中的作用及其对HCC生长的影响。 方法：通过实时定量聚合酶链反应（RT-qPCR）和免疫组化（IHC）染色，检测配对HCC和邻近组织样本中LONP1的RNA和蛋白表达水平。通过统计分析评估LONP1表达与临床特征之间的相关性。过表达（OE）和敲低（KD）实验、小RNA干扰、细胞计数试剂盒-8（CCK8）和划痕愈合实验以及动物实验被用于评估LONP1促进HCC细胞增殖和迁移的潜在机制，包括体外和体内实验。 结果：在HCC样本中，LONP1的表达高于相应的周围组织。与低LONP1表达的患者相比，高LONP1表达的患者无病生存期和总生存期较短。功能上，LONP1促进了HCC细胞的增殖和迁移，而LONP1敲低则减轻了HCC皮下肿瘤的生长。机制上，LONP1通过调节aconitase 2（ACO2）的稳定性影响铁死亡和铜死亡过程。组织学分析显示，肝癌组织中LONP1的表达显著上调，伴随ACO2蛋白水平的降低（苏木精-伊红（HE）染色和IHC验证）。线粒体功能实验表明，LONP1过表达导致线粒体膜电位显著下降，提示线粒体功能障碍和对铁死亡的敏感性降低。 结论：我们的结果表明，LONP1通过降解ACO2抑制铁死亡和铜死亡，从而促进HCC的增殖和迁移。因此，靶向LONP1可能是抑制HCC生长的有效治疗策略。