T细胞接合器在肿瘤治疗中的应用与挑战

使用T细胞接合器（TCE）治疗肿瘤是一种新型多特异性治疗蛋白，在癌症免疫治疗领域中展现出前景（1）。这些生物制品被设计用于重定向并激活患者自身的T细胞，使其能够特异性识别并消除表达靶向肿瘤相关抗原（TAA）的肿瘤细胞。同时结合一个细胞毒性T淋巴细胞与癌细胞会形成类似于免疫突触（称为“裂解突触”）的细胞溶解桥（2）。随后，通过T细胞释放穿孔素和颗粒酶（3-6）或依赖于IFNγ释放的旁观者机制如Fas-FasL相互作用（6），附着的癌细胞可以被杀死。TCE在血液恶性肿瘤中已证明了临床概念，并对实体瘤显示出希望。因此，只有针对血液恶性肿瘤的TCE获得了FDA的批准。这些包括一种针对CD19的双scFv CD3双特异性T细胞接合器（BiTE），即用于治疗淋巴母细胞白血病的blinatumomab（7-9），两种针对BCMA的CD3双特异性抗体（bsAb），即用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的teclistamab和elranatamab-bcmm（10, 11），三种针对CD20的TCE，即mosunetuzumab、glofitamab和epcoritamab（12-14），以及针对GPRC5D的TCE talquetamab（15）。毒性仍然是一个挑战，因为这类TCE通常会诱导细胞因子释放综合征（CRS）（16）和伴随的神经毒性。除了这些已经取得进展以减少严重性的不良事件外，潜在的致命性靶向/非肿瘤毒性仍然是最大的障碍，尤其是当TAA在重要器官中表达时（17, 18），这在实体瘤环境中很常见。考虑到可能需要更高的外周浓度TCE来渗透实体瘤以达到足够的暴露量以实现有效剂量（1, 19），这一点尤其令人担忧。这些常见的不良事件和剂量限制性毒性突显了仔细监测和管理策略的重要性，以及对新一代TCE的需求。