LONP1如何通过糖异生调节改善ACLF肝损伤？2024机制研究详解

背景：急性-on-慢性肝衰竭（ACLF）是一种具有复杂发病机制的严重肝脏疾病。临床低血糖在ACLF患者中较为常见，且常预示着较差的预后。越来越多的证据表明，葡萄糖代谢紊乱，尤其是糖异生功能障碍，在ACLF的疾病进展中起着关键作用。Lon蛋白酶-1（LONP1）是能量和葡萄糖代谢的新介质。然而，LONP1是否通过糖异生调节ACLF尚不清楚。方法：本研究收集了ACLF患者的肝组织，建立了四氯化碳（CCl4）、脂多糖（LPS）和D-半乳糖（D-gal）诱导的ACLF小鼠模型，并构建了体外缺氧和高氨血症诱发的肝细胞损伤模型。使用LONP1过表达和敲低腺病毒评估LONP1对肝损伤和糖异生调节的保护作用。检测了肝组织病理学、生化指标、线粒体形态、细胞活力和凋亡以及关键糖异生酶的表达和活性，以探讨LONP1在ACLF中的潜在保护机制。结果：我们发现，临床ACLF肝组织中LONP1和糖异生酶的表达均下调。此外，LONP1过表达显著减轻了肝损伤，表现为ACLF小鼠肝组织病理学病变改善和血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平下降。此外，LONP1过表达改善了线粒体形态。同时，关键糖异生酶的表达和活性在LONP1过表达后得到恢复。同样，在肝细胞损伤模型中也观察到了类似的肝保护作用，表现为细胞活力提高、细胞凋亡减少、糖异生水平和活性改善，而LONP1敲低则加重了肝损伤和糖异生障碍。结论：我们证明了糖异生功能障碍存在于ACLF中，LONP1可以改善肝损伤并纠正糖异生功能障碍，这为ACLF患者提供了有希望的治疗靶点。