Fas-FasL在T细胞疗法中的作用及其临床意义

摘要 基于T细胞的疗法已诱导癌症缓解，但大多数肿瘤最终进展，反映了固有或获得性耐药性，包括抗原逃逸。更好地了解T细胞如何消除肿瘤将有助于阐明耐药机制。我们使用CRISPR/Cas9筛选，确定了Fas–FasL在抗原特异性T细胞杀伤中的必要作用。我们还发现，Fas–FasL介导了对非抗原肿瘤细胞的脱靶“旁观者”杀伤。这种局部旁观者细胞毒性增强了体内抗原异质性肿瘤的清除，这一发现此前未见报道。Fas介导的靶向和旁观者杀伤在嵌合抗原受体（CAR-T）和双特异性抗体T细胞模型中得到了重现，并通过抑制Fas信号传导的调节因子而增强。单独的肿瘤FAS表达在一项大型临床试验（NCT02348216）中预测了CAR-T治疗患者的生存。这些数据提示了通过靶向大多数肿瘤细胞的抗原表达及其地理分布来预防免疫逃逸的策略。 意义：本研究首次报告了T细胞在体内Fas依赖性地杀伤非抗原肿瘤细胞的旁观者效应，这一现象可能解释了尽管肿瘤异质性存在，抗原导向免疫疗法仍具有高应答率的原因。靶向Fas通路的小分子可能增强这一机制，防止癌症复发。