南亚人群脂细胞因子GWAS突破：ZNF467等新基因关联如何揭示肥胖机制

脂细胞因子，包括瘦素、脂联素和抵抗素，是连接肥胖、胰岛素抵抗和炎症的关键介质。我们首次在南亚人群中进行了瘦素、脂联素和抵抗素的全基因组关联研究（GWAS；N = 5258）和外显子组关联研究（ExWAS；N = 4578）。我们发现了与瘦素相关的基因ZNF467和LEPREL2的新关联；与脂联素相关的基因ZNF467、LEPREL2、CRLF3、ZNF732、SOX30、XIRP1、ATP8B3、SPATA2L、TMCO4、TLN2、ABCA12和SHB的新关联；以及与抵抗素相关的基因D2HGDH的新关联。此外，我们还确认了已知的FTO、MC4R和HOXB3与瘦素以及ADIPOQ与脂联素的关联。值得注意的是，ADIPOQ变异在GWAS、ExWAS和基于基因的分析中始终显著，这强化了其在调节脂联素水平中的核心作用。大多数这些新发现的关联具有人群特异性，突显了研究多样化人群以揭示独特遗传信号的重要性。调整BMI后，脂联素和抵抗素的关联仍显著，而瘦素的大部分关联在效应大小和显著性上均减弱。功能注释显示，所鉴定的变异在脂肪组织、大脑（小脑半球和大脑皮层）和垂体中表达丰富。这些变异在脂肪、大脑和胰腺中作为表达数量性状位点（eQTLs）和剪接数量性状位点（splice-QTLs），表明存在跨组织的调控机制。ExWAS进一步提示了LONP1、ZNF335和TTC16等基因中罕见变异负担与脂联素和抵抗素的关系。这些发现增进了我们对脂细胞因子生物学的理解，强调了进行人群特异性遗传研究的必要性，并为未来的功能研究奠定了基础。