LONP1蛋白酶如何通过线粒体蛋白折叠预防2型糖尿病？最新机制研究

蛋白质错误折叠是2型糖尿病（T2D）发展的一个因素，但蛋白质稳态受损的具体作用尚不清楚。在这里，我们展示了来自T2D患者的人类胰岛细胞线粒体中错误折叠蛋白的显著积累，并通过线粒体基质蛋白酶LONP1阐明了其对β细胞存活的影响。对蛋白质聚集体的定量蛋白质组学研究表明，来自T2D供体的胰岛具有类似于线粒体而非内质网蛋白错误折叠的特征。LONP1是线粒体蛋白质稳态机制的重要组成部分，在T2D供体的β细胞中表达减少，其缺失导致线粒体蛋白错误折叠和呼吸功能下降，进而引起β细胞凋亡和高血糖。LONP1的功能增强通过一种不依赖于蛋白酶的作用，即需要LONP1与线粒体HSP70分子伴侣活性相结合，可以减轻线粒体蛋白错误折叠并恢复葡萄糖脂毒性后的β细胞存活。因此，LONP1通过促进线粒体蛋白折叠来促进β细胞存活并预防高血糖。这些观察结果为在T2D病理发生过程中促进β细胞丢失的蛋白质毒性提供了见解，这些机制可被视为未来治疗的靶点。