旁观者杀伤效应增强机制研究

旁观者杀伤效应可以被增强 这些数据提出了一个概念，即肿瘤细胞的Ag丢失变体可以根据其在体内与其他Ag+肿瘤细胞的地理邻近性进行靶向。我们假设免疫疗法（如检查点抑制剂）的功效可能部分归因于未被充分认识的旁观者效应。正如预期的那样，PD-1阻断增强了我们模型中GFP+细胞的靶向凋亡（图3A，左），但令人惊讶的是，也几乎使mCherry+细胞的旁观者凋亡增加了近两倍（图3A，右）。这种增加的旁观者细胞死亡可能部分是由于细胞表面Fas蛋白水平的显著上调（图3B，上，第2列）。相反，干扰素γ（IFNγ）的中和相对于未处理条件减弱了Fas表达（图3B，上，第3列），并使旁观者凋亡减少了近两倍（图3A，右）。这些结果表明，Fas水平可能对非靶向杀伤的敏感性有贡献，这与其在其他Fas介导的凋亡情况下的作用一致（39, 40）。我们推测，在这些条件下，T细胞上的FasL表达也可能受到调节，并可能对这些效应有所贡献，鉴于PD-1通路和细胞因子IFNγ在CD8 T细胞激活中的重要作用。所有旁观者凋亡均被caspase-8抑制剂或mCherry(Fas−/−)细胞治疗所消除，证实观察到的杀伤是由外源性凋亡途径机制（如Fas–FasL）介导的（图3A）。