Lon蛋白酶如何影响胰岛素抵抗？线粒体质量控制新机制解析

Lon 蛋白酶在线粒体基质中降解氧化损伤的蛋白质。为了探讨线粒体质量控制、线粒体功能与糖尿病之间的关系，我们研究了 Lon 蛋白酶缺乏是否通过影响线粒体功能而影响胰岛素抵抗。我们将 Lon 蛋白酶特异性小干扰 RNA（siRNA）转染到人肝 SK-HEP-1 细胞中，并分析了与胰岛素抵抗相关的分子变化。使用特定的 siRNA 诱导的 Lon 蛋白酶减少导致人肝 SK-HEP-1 细胞线粒体功能障碍。同时，胰岛素信号传导及其后续的胰岛素作用受损，Lon 蛋白缺乏使糖异生酶水平升高。此外，LON（也称为 LONP1）siRNA 转染细胞中，由于细胞内活性氧生成增加，与肝脏糖异生相关的丝裂原活化蛋白激酶和转录因子的活性升高。Lon 蛋白酶过量表达恢复了线粒体功能，并减少了胆固醇和棕榈酸处理引起的胰岛素抵抗。此外，与对照的瘦型小鼠相比，糖尿病 db/db 小鼠的肝脏中 Lon 蛋白酶水平显著下降。在这里，我们证明了 Lon 蛋白酶减少通过降低线粒体功能诱导了肝脏胰岛素抵抗。这是首次报道线粒体蛋白质量控制缺陷可导致胰岛素抵抗和糖尿病的研究。