TCE双特异性T细胞衔接器：解耦细胞毒性与细胞因子释放策略

构建能够“解耦细胞毒性和细胞因子释放”的TCE（双特异性T细胞衔接器）被认为是高价值的缓解策略。然而，到目前为止，这类TCE通常缺乏一个“细胞因子窗口”，即在该剂量范围内可以达到最大杀伤效果，但细胞因子释放可以从非常少（为了安全）调节到足以介导“旁观者杀伤”的水平。相反，绝大多数这些第二代TCE在达到最大杀伤所需的剂量时诱导低水平的细胞因子释放，而关于这些TCE诱导免疫耗竭的可能性知之甚少，这在T细胞浸润肿瘤有限的实体瘤环境中可能更为关键。此外，由于靶向TAA（肿瘤相关抗原）表达的高度异质性，包括完全缺乏TAA的肿瘤细胞，“旁观者杀伤”可能是实现超过部分反应疗效的关键。这些未解决的问题可能导致了目前关于TCE是否能在实体瘤环境中展示疗效的争议。 主要的“解耦细胞毒性和细胞因子释放”的策略集中在以下几个方面：(a) 通过降低对CD3的表观亲和力来调整TCE（20-22），(b) 靶向CD3上的“独特”表位（20, 23），(c) 使用低亲和力/低亲和力结合TAA来“模拟T细胞受体样结合”（22, 24），(d) 同时调制两个靶标的亲和力（25）。