T细胞与肿瘤表观突触范围调节机制研究

T细胞与肿瘤表观突触范围的调节如何导致细胞因子窗口的机制尚需进一步阐明。我们假设以下模型：Hum-VHH-2-LC 生成一个类似于 Li 及其同事观察到的 FcRH5 特异性 TCE 的表观突触范围，其中 CD45 部分被排除在突触之外（29）。然而，与 FcRH5 TCE 不同的是，Hum-VHH-2-LC 能够介导与非解耦基准一样强的细胞毒性，因为我们通过亲和力成熟 ROR1 靶向 VHH 来加强了突触并增加了其持久性。这与 Ameen Al-Aghbar 等人的发现一致，他们研究了 CD45 和 TCR 信号装置在 T 细胞与涂有高亲和力或低亲和力抗 CD3 scFv（源自克隆 OKT3）的玻璃珠形成的突触内的空间分布，这些 scFv 融合了小连接子或大 CD43 支架。如预期的那样，低亲和力 scFv 融合 CD43 产生的突触中存在 CD45。然而，有趣的是，高亲和力 scFv 的替代不仅导致 CD45 部分被排除和 Zap70 中等程度的磷酸化，还导致了与完全排除 CD45 的短 scFv 诱导的 T 细胞增殖相似的幅度（60）。 我们的“紧密”突触模型结合相对较长的表观突触范围，可以解释为什么单独的亲和力调节只能通过减少细胞因子释放的幅度来解耦。在这种情况下，CD3 和/或 TAA 的低亲和力结合物生成了一个弱突触，允许 CD45 持续进出。这与 Faroudi 等人的发现一致，他们发现 CMV 特异性 T 细胞与 CMV 肽脉冲抗原呈递细胞之间的低亲和力相互作用不仅与细胞毒性和细胞因子释放的解耦有关，还与 T 细胞活性的波动模式有关，作者将其称为“钙流尖峰”（31）。有趣的是，在 CMV 特异性 T 细胞模型中观察到的适度但显著的细胞因子窗口表明，TCR/MHC-I 肽识别的低亲和力/高亲和力相互作用可能是一个重要的变量。确实，仔细研究 2 + 1 和更高阶的亲和力格式的 TCE 是否比 1 + 1 格式具有优势将会非常有趣。然而，并非所有格式都受益于多价性。例如，Bacac 等人使用了一种 2 + 1 交叉 Fab 格式，其中一个中等亲和力的 TAA 结合物（低两位数 nM 范围）直接融合到 CD3 结合物上。虽然 TAA 特异性 Fab 和 Fc 支架的铰链域之间的位阻导致 CD3 的表观亲和力非常低，但 TCE 并未将细胞毒性与细胞因子释放解耦，可能是因为突触距离太短（61）。