LONP1如何调控肺动脉高压？2024糖酵解重编程机制与靶向治疗新策略

肺动脉高压（PH）是一种慢性且危及生命疾病，其特征为肺血管重塑（PVR），涉及肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）的异常增殖。这些细胞表现出类似于癌细胞的代谢特征，特别是在向糖酵解转变方面。Lon蛋白酶1（LONP1）已被证明能促进肿瘤细胞的糖酵解重编程，赋予其恶性增殖表型。然而，LONP1在PH中的具体作用尚不清楚。在本研究中，使用了Su5416/低氧诱导和单硝基丙烯（MCT）诱导的PH啮齿动物模型以及血小板衍生生长因子BB（PDGF-BB）诱导的PASMCs，以探讨LONP1在PH中的作用和机制。结果表明，在两种PH啮齿动物模型的肺组织以及PDGF-BB诱导的PASMCs中，LONP1表达上调。体内敲低LONP1显著缓解了PASMC线粒体功能障碍，降低了糖酵解酶的表达，并减少了乳酸积累，从而减轻了PVR。此外，体外实验表明，敲低或抑制LONP1可减弱PASMCs的糖酵解重编程、增殖和迁移，而LONP1过表达则产生相反的效果。机制研究表明，线粒体丙酮酸载体1（MPC1）是LONP1介导降解的直接底物。通过MPC1敲低和过表达的功能实验进一步阐明了其在PASMCs增殖和迁移中的作用。救援实验表明，MPC1敲低消除了LONP1敲低对糖酵解重编程、增殖和迁移的抑制作用。从治疗角度来看，敲低或药物抑制LONP1显著逆转了MCT诱导的大鼠PH。因此，靶向LONP1可能成为PH的一种有前景的治疗策略。