线粒体质量控制机制解析：未折叠蛋白如何触发PINK1-PARK2自噬通路？

缺陷线粒体对宿主细胞产生有害影响。为了管理这一风险，线粒体表现出多种质量控制机制：线粒体特异性分子伴侣和蛋白酶在分子水平上保护免受错误折叠蛋白的影响，而分裂/融合和自噬在线粒体水平上隔离和消除损伤。线粒体内未折叠蛋白的增加会激活线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt），以增加分子伴侣的产生；而线粒体激酶PINK1和E3泛素连接酶PARK2/Parkin（其突变可导致家族性帕金森病）通过自噬去除去极化线粒体。然而，不同层次的质量控制（QC）之间是否存在联系尚不清楚。在这里，我们显示，线粒体基质中未折叠蛋白的表达会导致功能正常的线粒体上PINK1的积累，从而导致PARK2的线粒体转位、自噬以及随后未折叠蛋白负荷的减少。此外，LONP1蛋白酶的敲低显著增强了PINK1的积累。我们认为，线粒体中未折叠蛋白的积累是自噬的生理触发因素。