T细胞杀瘤效应机制研究：穿孔素与颗粒酶的作用

大多数临床前和临床数据表明，小鼠和人类T细胞的杀瘤效应是由穿孔素和颗粒酶介导的（16-18）。因此，这些效应分子（例如IFNγ和TNFα）的表达成为基于T细胞疗法的临床生物标志物研究的主要焦点（19-22）。然而，在穿孔素缺陷的小鼠模型中，过继细胞治疗（23）和检查点阻断（24）的等效疗效，以及最近关于死亡受体信号基因特征与CAR-T疗效相关的证据（25），支持了其他机制在T细胞杀伤作用中可能被低估的观点，值得进一步研究。 此外，即使在最佳的抗原特异性肿瘤清除情况下，预存的抗原阴性变异体的出现也是快速复发的预期机制。因此，尽管肿瘤抗原异质性存在，免疫治疗仍能实现持久缓解的情况令人惊讶。大多数B-ALL患者在诊断时携带超过1%的CD19−细胞（26），但在CD19定向治疗后，只有约20%的患者以CD19−疾病复发（9）。类似地，CAR-T治疗对NHL的应答率在高表达和低/阴性肿瘤CD19表达的亚组之间相当（27）。同样令人费解的是，MSI-H结直肠肿瘤中亚克隆β2m的丢失，实际上消除了CD8 T细胞的抗原呈递，但对PD-1阻断的疗效没有明显影响（28）。这些数据强烈暗示旁观者细胞毒性可能介导了抗原阴性癌细胞亚克隆的清除。然而，尽管其巨大的治疗潜力，目前尚未有研究确定这种现象在体内的具体机制。