UPRmt如何缓解骨癌疼痛？2024线粒体靶向治疗新机制解析

线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）是一种细胞内逆行信号过程，有助于恢复线粒体稳态。线粒体对神经元信号传导至关重要，其功能障碍被认为是慢性疼痛发展的重要机制。然而，关于UPRmt在骨癌疼痛（BCP）中的确切功能知之甚少。本研究旨在探讨UPRmt与BCP进展之间的关系。在BCP组中，脊髓线粒体的超微结构受损，伴随ATP水平下降和线粒体膜电位（MMP）降低。同时，UPRmt标志蛋白（Atf5、Hsp60、LonP1和ClpP）的mRNA和蛋白质水平上调，尤其是作为UPRmt关键转录因子的Atf5在脊髓背角神经元中的表达显著增强。烟酰胺核糖（NR）介导的UPRmt药理增强显著缓解了BCP引起的痛觉过敏，表现为机械撤退阈值升高和自发抽搐行为减少。同时，线粒体功能恢复的证据包括MMP的恢复和ATP水平的正常化。值得注意的是，激活转录因子5（Atf5）的基因敲低消除了NR诱导的UPRmt激活及其对鱼藤酮介导的线粒体功能障碍的保护作用。这些发现确立了UPRmt增强作为一种有效策略，可以改善线粒体功能障碍并减轻BCP相关的痛觉过敏，提出这一通路作为临床疼痛管理的新治疗靶点。